Inversione pericentrica (Inv) 9 variante-fattore di rischio riproduttivo o scoperta benigna?

Questo studio riporta i risultati dell’analisi microarray PGT-SR SNP per 52 embrioni con l’indicazione di una variante di inversione pericentrica parentale 9. A nostra conoscenza, questa è la prima pubblicazione a riportare i tassi di inversione sbilanciati negli embrioni di giorno 5/6 da coppie con portatore eterozigote di una variante inv(9)(p11q13) o inv(9)(p12q13). È importante sottolineare che l’analisi del microarray cromosomico non ha rivelato riarrangiamenti strutturali sbilanciati ereditati nei campioni di embrioni di coppie con una variante 9 pericentrica. Inoltre, non abbiamo osservato un aumento dei tassi di aneuploidia associati alla variante di inversione 9 rispetto a un gruppo di pazienti con età materna che perseguivano il cromosoma 24 PGT-A e non sono noti per portare un riarrangiamento strutturale.

Mentre le inversioni pericentriche, in generale, possono essere associate a riarrangiamenti cromosomici sbilanciati, non siamo a conoscenza di eventuali segnalazioni pubblicate di delezioni ereditarie o duplicazioni associate alla variante di inversione pericentrica 9. Muthuvel et al. ha fatto un’affermazione infondata che la fecondazione in vitro con PGD (ora indicata come PGT-SR) è auspicabile per le varianti di inversione 9 basate sul rapporto di una donna con infertilità inspiegata che è stata trovata a portare questa inversione. Tuttavia, PGT-SR non è stato eseguito per questa paziente in quanto ha scelto di seguire un ciclo di fecondazione in vitro con un donatore di ovociti. Young et al. ha riferito sui tassi di aneuploidia tramite PGT-A in embrioni di portatori di inversione pericentrica 9 e ha osservato che, per inciso, è stato rilevato un embrione ricombinante con un inv sbilanciato(9). Tuttavia, il grafico del numero di copia per l’embrione non mostra la cancellazione terminale prevista e la duplicazione distale rispetto all’inversione, piuttosto, la prova di un guadagno del numero di copia interstiziale che non è coerente con le forme ricombinanti dell’inversione. Pertanto, la scoperta non è coerente con una classica forma sbilanciata dell’inversione, e presumiamo non sia correlata allo stato di vettore inversion 9 del genitore e più probabilmente una scoperta fortuita. Alcuni autori hanno proposto che le inversioni pericentriche potrebbero anche interferire con l’accoppiamento di cromosomi omologhi durante la meiosi. Amiel et al. descritto questo effetto nello sperma di un uomo con un’inversione pericentrica 9; tuttavia, ha anche portato eterocromatina costitutiva (9qh+), che gli autori postulano essere la causa dell’aumento del tasso di disomia degli spermatozoi trovato nel loro studio. Collodel et al. , ha ipotizzato che la variante di inversione 9 potrebbe avere un effetto sulla segregazione meiotica; tuttavia, mentre hanno riportato una tendenza di aumento dei tassi di disomia negli uomini infertili identificati per portare un’inversione del cromosoma 9, non era statisticamente diverso da quello che è stato visto nei loro controlli fertili. Colls et al. , ha anche studiato 314 spermatozoi da un uomo che portava la variante di inversione 9 e non ha trovato alcun rischio aumentato di produrre gameti cromosomicamente anormali. Inoltre, Young et al. ha riportato i tassi di aneuploidia negli embrioni di 28 pazienti che portavano la variante di inversione 9 e ha dimostrato che un tasso simile di aneuploidia è stato osservato in un gruppo di controlli corrispondenti all’età. Nella nostra analisi usando PGT-SR, nessuno dei campioni embrionali conteneva forme sbilanciate dell’inversione, e inoltre non abbiamo osservato un effetto intercromosomiale associato alla variante di inversione 9, poiché non è stato osservato alcun aumento dei tassi di aneuploidia negli embrioni da portatori di inversione 9 rispetto agli embrioni da controlli materni abbinati all’età.

Nello studio attuale, una coppia ha avuto un’indicazione di rinvio di perdita di gravidanza ricorrente. Rapporti precedenti hanno suggerito un’associazione della variante di inversione 9 con infertilità e/o aborto spontaneo. Kumar et al. ha riportato che l’incidenza della variante di inversione 9 è significativamente più alta in una popolazione infertile rispetto a una popolazione generale e Daya et al. l’aborto ricorrente riportato è più comune negli individui portatori dell’inversione 9 comune; tuttavia, non sono state eseguite analisi statistiche in questi studi. Kumar et al. ha anche riportato la variante di inversione 9 che si verifica più frequentemente con infertilità maschile. Questa scoperta è stata riportata anche da Mozdarani et al. , e gli autori hanno messo in dubbio se questa variante potrebbe produrre disturbi spermatogenici. Tuttavia, risultati contrastanti sono stati riportati da Sipek et al. . In un’ampia coorte di pazienti, è stata riscontrata un’incidenza complessiva della variante di inversione 9 maggiore nelle femmine rispetto ai maschi, ma la scoperta non è stata statisticamente significativa (p = 0,18). Nel gruppo di studio di individui con “insufficienza riproduttiva idiopatica”, la percentuale di portatori di inversione 9 è stata riportata essere maggiore nelle femmine rispetto ai maschi, che era statisticamente diversa (p = 0,0039). Mentre, Dana et al. non ha mostrato alcuna differenza statistica tra i tassi della variante di inversione 9 nei portatori maschili rispetto a quelli femminili con una storia di infertilità (p = 0,343). Nonaka et al. inoltre non ha mostrato alcuna differenza statistica tra i tassi della variante di inversione 9 nei portatori maschili rispetto a quelli femminili con una storia di perdita di gravidanza ricorrente (p = 0.175). Inoltre, sia Dana et al. e Kosyakova et al. non è stata riportata alcuna evidenza di una correlazione tra la variante di inversione 9 e l’infertilità. Allo stesso modo, Nonaka et al. ha studiato i risultati della gravidanza in coppie con perdita di gravidanza ricorrente in cui un partner portava una variante di inversione 9 e ha riferito che questo reperto cromosomico non ha implicazioni negative sulle gravidanze successive. Anche la cariotipo sui villi da prodotti di campioni di concepimento di questi pazienti non ha identificato alcun aborto con una forma sbilanciata dell’inversione. I nostri risultati dello studio sono in accordo con queste pubblicazioni, poiché non sono state identificate forme sbilanciate di inversione e tassi di aneuploidia aumentati. Pertanto, non abbiamo trovato prove a sostegno del fatto che la variante inversion 9 porti un’associazione diretta con infertilità e/o aborto spontaneo. Questo supporta un ulteriore workup medico in individui noti per portare questa variante cromosomica che vengono valutati per infertilità o perdita di gravidanza per determinare una causa sottostante per i loro problemi riproduttivi.

I pazienti che sono identificati per portare un riarrangiamento cromosomico equilibrato devono affrontare varie decisioni riproduttive. Queste scelte per la variante di inversione 9 sono complicate da letteratura conflittuale che riporta potenziali rischi associati a questa variante di popolazione benigna altrimenti documentata. La questione se la variante di inversione 9 potrebbe essere un fattore predisponente per la non disgiunzione o un effetto intercromosomiale è stata affrontata dalla nostra analisi che non dimostra alcun aumento del rischio di riarrangiamenti sbilanciati o aneuploidia associati a questo reperto cromosomico. Pertanto, una variante di inversione 9 da sola non deve essere considerata un’indicazione per PGT-SR con un ciclo di IVF. Inoltre, i medici che trattano pazienti con infertilità e / o storia di aborto spontaneo dovrebbero perseguire ulteriori workup medico per stabilire la causalità per problemi riproduttivi in individui con la variante di inversione comune 9.

In sintesi, i risultati di questo studio indicano che la variante di inversione 9 non è associata ad un aumento del rischio per prodotti cromosomici sbilanciati o tassi complessivi di aneuploidia. Fino a quando non vengono eseguiti studi più ampi di IVF con PGT-SR per la variante di inversione 9, i risultati del presente studio possono essere utilizzati per aiutare la consulenza del paziente per PGT-SR per le varianti di inversione 9 comuni. Nel complesso, si prevede che i tassi di aneuploidia negli embrioni di coppie con un vettore di inversione della variante 9 variano in base all’età materna e potenzialmente ad altre caratteristiche del paziente, come per i pazienti che non portano un riarrangiamento cromosomico bilanciato.

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