Infezione da citomegalovirus

Sei sicuro della diagnosi?

L’infezione sintomatica da citomegalovirus umano (CMV) può verificarsi nel neonato o in individui immunocompromessi, compresi quelli infetti da HIV/AIDS, i destinatari del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e i destinatari del trapianto di organi. I sintomi di infezione da CMV in tali popolazioni sono estremamente variabili. Gli individui immunocompetenti raramente presentano sintomi di malattia diversi da una lieve sindrome simile alla mononucleosi. In questo capitolo, CMV è classificato nel modo seguente: malattia di inclusione citomegalica del neonato, mononucleosi CMV nella popolazione immunocompetente, CMV nei pazienti sottoposti a trapianto e CMV nella popolazione AIDS.

• Risultati caratteristici dell’esame fisico

La malattia CMV congenita è la causa più comune di infezione intrauterina negli esseri umani e l’infezione congenita è la principale causa infettiva di sordità e ritardo mentale negli Stati Uniti. La malattia di inclusione citomegalica del neonato si verifica dopo l’infezione primaria o ricorrente di una donna incinta seguita dalla trasmissione verticale della malattia al feto. Poiché la CMV è solitamente asintomatica negli adulti immunocompetenti, la diagnosi di infezione da CMV in una donna incinta che utilizza le sole manifestazioni cliniche è abbastanza difficile. Delle donne in gravidanza con infezione primaria da CMV, meno del 5% mostra sintomi di infezione. Il sospetto di infezione da CMV nel feto può verificarsi quando si osservano determinati risultati ecografici, ma solo il 5-25% dei feti infetti da CMV mostra tali risultati. I risultati includono intestino ecogenico, ascite, idrope fetale, calcificazioni intracraniche o epatiche, microcefalia, versamento pleurico e restrizione della crescita intrauterina precoce.

Se l’infezione materna primaria si verifica durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, la velocità di trasmissione è di circa il 40%, rispetto a solo l ‘ 1% dopo l’infezione secondaria. Dieci-quindici per cento dei neonati congenitamente infettati avrà sintomi alla nascita tra cui ritardo della crescita intrauterina, microcefalia, atrofia cerebrale, ittero, trombocitopenia, convulsioni, epatosplenomegalia, calcificazioni intracraniche, petecchie, e un aspetto “muffin mirtillo” secondaria a eritropoiesi extramidollare (Figura 1). Circa il 5% di questi neonati morirà, principalmente di coagulazione intravascolare disseminata, disfunzione epatica o superinfezione batterica. Di quelli che sopravvivono, gli studi stimano che il 60-90% svilupperà sequele neurologiche a lungo termine tra cui perdita dell’udito neurosensoriale (unilaterale e bilaterale), ritardo mentale, paralisi cerebrale, paraparesi e visione alterata o cecità da corioretinite.

Figura 1.

I bambini più congenitamente infetti (85-90%) non hanno segni o sintomi alla nascita. Tuttavia, il 7-15% dei pazienti clinicamente asintomatici può sviluppare sequele tardive, inclusa la perdita dell’udito neurosensoriale, che è di gran lunga la sequela più comune. Nel feto, la presenza di risultati ecografici sospetti per l’infezione da CMV dovrebbe richiedere test immediati del feto.

L’infezione da CMV in pazienti immunocompetenti deriva dall’infezione primaria acuta da CMV, più comunemente sotto forma di mononucleosi indotta da CMV. L’infezione da CMV deve essere sospettata in un paziente con febbre, affaticamento e malessere senza risultati di esami fisici o caratteristiche storiche che indicano una diagnosi specifica. La sindrome è clinicamente indistinguibile dalla mononucleosi infettiva del virus di Epstein-Barr (EBV). Non ci sono risultati caratteristici sull’esame fisico che stabiliscano o suggeriscano definitivamente la diagnosi di infezione da CMV. Simile all’infezione da EBV, l ‘ 80-100% dei pazienti sviluppa un’eruzione maculopapulare e morbilliforme quando viene somministrata ampicillina (o altre penicilline) durante la malattia.

Altre possibili eruzioni cutanee indipendenti dalla somministrazione di antibiotici includono eritema nodoso, eritema multiforme, vasculite cutanea, vasculopatia e sclerodermia senza corpi di inclusione. Anche simile all’infezione da EBV, i pazienti infetti da CMV possono avere linfociti atipici e transaminite lieve, ma il test a punti eterofilo in pazienti con CMV è negativo. Il decorso della malattia è solitamente benigno e auto-limitato. Raramente si possono sviluppare complicanze che includono anemia emolitica, infarto splenico, polmonite interstiziale, trombocitopenia, sindrome di Guillain-Barre, meningoencefalite, miocardite, artrite, pleurite e sindromi che coinvolgono il sistema gastrointestinale o genito-urinario.

La CMV è una delle infezioni più comuni che si verificano nei destinatari del trapianto di organi e del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Senza un’adeguata profilassi, fino al 30-80% (a seconda dello stato sierologico del donatore e del ricevente) di questi pazienti può manifestare infezione da CMV. I pazienti che hanno ricevuto fegato, rene, o trapianti di cuore possono presentare sia la sindrome di CMV o progredire alla malattia CMV tessuto-invasiva, quest’ultimo con conseguente danno d’organo finale. La sindrome da CMV si presenta con febbre transitoria e malessere frequentemente associati a leucopenia o trombocitopenia. Va notato, tuttavia, che la febbre può essere assente nei pazienti che ricevono immunosoppressione ad alte dosi. La malattia CMV invasiva dei tessuti è associata a un coinvolgimento specifico degli organi (gastro-intestinale, polmonite, nefrite, epatite, encefalite, miocardite e retinite, ecc.). La presentazione con epatite, leucopenia e polmonite viene definita “triade mortale” e questi pazienti spesso soccombono a superinfezioni batteriche o opportunistiche che più comunemente infettano il polmone.

Nei pazienti che hanno ricevuto trapianti allogenici di midollo osseo, l’insorgenza della CMV si verifica tra 50-70 giorni dopo il trapianto. Dei pazienti che vengono infettati da CMV, la polmonite è la complicanza più grave con una mortalità superiore al 50%. I più nuovi regimi profilattici, tuttavia, hanno ridotto l’incidenza a meno di 5% dei riceventi allogenici di HSCT. Inoltre, a causa della profilassi con ganciclovir e del trattamento preventivo, la malattia da CMV è diventata un problema più significativo dopo il giorno 100 del trapianto. In entrambi i pazienti sottoposti a trapianto di organi ematopoietici e solidi, l’infezione da CMV è un importante fattore di rischio per infezioni batteriche e fungine invasive. Nel complesso, CMV aumenta il rischio di rigetto dell’innesto e diminuisce la capacità del sistema immunitario dell’ospite di difendersi dalle infezioni.

Dall’avvento della terapia anti-retrovirale altamente attiva (HAART), l’incidenza della malattia da CMV nella popolazione AIDS è diminuita. Molti pazienti con HIV sono infetti da CMV, tuttavia, la malattia da CMV di solito si verifica solo in quelli con immunodeficienza grave. Il conteggio medio di CD4 alla diagnosi è inferiore a 25 / mm3.

La retinite da CMV è la forma più frequente di malattia da CMV nei pazienti affetti da AIDS, che rappresenta l ‘ 80-90% della malattia da CMV in quella popolazione di pazienti, seguita da infezione del tratto gastrointestinale. I sintomi clinici della retinite da CMV includono i galleggianti, la visione sfocata e la perdita delle proporzioni del campo visivo. È una condizione indolore, ma può progredire rapidamente alla cecità se non valutata e trattata prontamente. All’esame fundoscopico, si può visualizzare un essudato giallo-bianco con emorragia o una lesione granulare bianca.

L’infezione del tratto gastrointestinale può provocare colite da CMV con sintomi di diarrea, ematochezia e dolore addominale che possono progredire fino alla perforazione dell’intestino. CMV esofagite presenta con odinofagia. Le inclusioni di CMV si trovano nelle cellule endoteliali quando viene eseguita la biopsia. La CMV può influenzare il sistema nervoso come poliradicolopatia che causa disfunzione intestinale e vescicale accompagnata da debolezza degli arti inferiori o risultati di risonanza magnetica che mostrano un miglioramento periventricolare. L’encefalite da CMV è generalmente indistinguibile dall’encefalite da HIV.

Nel paziente immunocompromesso, le lesioni cutanee più comuni sono le ulcere (Figura 2), di solito sulla zona perianale e sul gluteo. Queste ulcerazioni cutanee sono il risultato dell’infezione da CMV dell’endotelio vascolare e della successiva distruzione dei vasi sanguigni. Altre manifestazioni cutanee che sono state riportate includono porpora, petecchie, eruzione morbilliforme, eruzione maculopapulare, vescicole e placche indurite e noduli (Figura 3, Figura 4, Figura 5).

Figura 2.

Figura 3.

Figura 4.

Figura 5.

• Risultati attesi di studi diagnostici

La diagnosi tissutale dell’infezione da CMV è molto specifica, ma non sensibile. Sull’istologia, la CMV è caratterizzata dall’aspetto” occhio di gufo ” che rappresenta i corpi di inclusione all’interno delle cellule endoteliali infette (Figura 6). Come suggerisce il nome citomegalovirus, le cellule sono ingrandite da 2 a 3 volte la loro dimensione normale, contengono grandi inclusioni intranucleari e sono circondate da un alone chiaro. Confusione può verificarsi perché le inclusioni appaiono simili a quelli osservati in herpes simplex virus e varicella zoster infezione da virus.

Figura 6.

Il metodo più accurato per testare l’infezione fetale con CMV è l’amniocentesi dopo la gestazione di 21 settimane con l’amplificazione della reazione a catena della polimerasi CMV (PCR), che è sensibile e specifica al 90%. Il rilevamento non può prevedere la gravità della malattia. Nel neonato, il test più accurato è l’isolamento del CMV nelle urine. CMV può essere versato nelle urine dei bambini infettati come neonati fino a 8 anni.

Altre modalità diagnostiche includono coltura tissutale, rilevamento istologico-citologico, metodi immunologici, test degli acidi nucleici e rilevamento dell’antigene. La coltura convenzionale è stata in gran parte sostituita dalla coltura della fiala di shell che utilizza anticorpi marcati con fluoresceina grazie al suo vantaggio di produrre risultati in diversi giorni rispetto a settimane con sensibilità paragonabile. CMV può essere isolato per la coltura del tessuto in urina, saliva, latte materno, feci, sperma, secrezioni cervicali e sangue periferico, ma l’urina e la saliva sono le più comunemente usate.

Altri metodi diagnostici includono l’immunofluorescenza con anticorpi monoclonali specifici per l’antigene pp65 nei leucociti e sonde di DNA o RNA radiomarcate o marcate con biotina. Tali metodi utilizzano cellule del sangue periferico, tessuti autoptici, biopsie e cellule amniotiche. Le modalità sierologiche includono la fissazione del complemento, il test immunoassorbente legato all’enzima (ELISA), l’inibizione dell’emoagglutinazione e il test di agglutinazione al lattice.

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

Tutte le persone sono a rischio di sviluppare infezioni da CMV, ma quelle a rischio di sviluppare malattie includono neonati, feti, individui immunocompromessi e pazienti HIV/AIDS. Virus CMV è onnipresente in tutto il mondo, con sieroprevalenza varia geograficamente. Nei paesi in via di sviluppo, i tassi di sieroprevalenza possono raggiungere quasi il 100%, mentre nei paesi sviluppati solo circa il 50% degli adulti ha evidenza di infezione. Negli Stati Uniti, tassi più elevati sono associati all’età avanzata, al sesso femminile e al reddito familiare più basso. Il sessanta-ottanta percento degli esseri umani infetti non presenta sintomi clinici. Approssimativamente, lo 0,2-2,5% dei neonati negli Stati Uniti ogni anno ha un’infezione congenita da CMV, ma il 90% è asintomatico.

Negli Stati Uniti, la sieroprevalenza del CMV è del 25-30% più alta nei neri ispanici e negli americani messicani rispetto ai bianchi non ispanici. La sieroprevalenza della CMV è del 15-20% più elevata nelle famiglie a reddito medio e basso rispetto alle famiglie a reddito più elevato. I neonati con CMV congenito mostrano anche sieroprevalenza simile a quella menzionata sopra per la popolazione generale. Le madri povere e non bianche hanno maggiori probabilità di avere bambini con infezione congenita da CMV.

Anche la trasmissione sessuale sembra giocare un ruolo nell’infezione da CMV, poiché gli individui con fattori di rischio sessuale, tra cui più partner, omosessuali maschi e una storia di malattie sessualmente trasmissibili, hanno maggiori probabilità di essere infettati da CMV. È stato dimostrato che le femmine hanno una sieroprevalenza più elevata rispetto ai maschi.

L’infezione da CMV che si verifica durante l’infanzia è asintomatica e si verifica frequentemente nell’ambiente diurno, dove la trasmissione di saliva e altre secrezioni è più comune. Negli adulti immunocompetenti, il virus viene trasmesso attraverso le secrezioni, che hanno maggiori probabilità di verificarsi durante l’attività sessuale o le interazioni fisiche intime. La trasfusione di sangue comporta un rischio del 3-4% di trasmissione del CMV; tuttavia, poiché il CMV è trasportato in linfociti polimorfonucleati, l’uso di sangue impoverito o crioconservato di leucociti diminuisce il rischio ed è particolarmente utile quando i destinatari del trapianto richiedono trasfusioni.

I pazienti HIV con bassa conta CD4 sono più suscettibili alla malattia da CMV. Come accennato in precedenza, la conta media CD4 dei pazienti HIV con diagnosi di malattia da CMV è inferiore a 25 / mm3. Questo deve essere distinto dalla positività CMV, in cui i pazienti non sono sintomatici, e può verificarsi in pazienti HIV con qualsiasi conteggio CD4.

I pazienti sottoposti a trapianto sono a rischio di sviluppare la malattia da CMV e ci sono tre modelli di trasmissione. Novantacinque per cento dei destinatari del trapianto di organi sono infettati con CMV quando sieropositivi, infettati latentemente, cellule donatrici vengono trasferite a un destinatario sieronegativo. L’incidenza della malattia da CMV in questi pazienti è del 50-65%. Il secondo modello di infezione è quando un destinatario sieropositivo subisce la riattivazione dell’infezione latente da CMV. L’incidenza della malattia sintomatica è del 10-20%. Il terzo modello di infezione da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto è indicato come superinfezione. Si verifica quando un allotrapianto di donatore sieropositivo viene trapiantato in un ricevente sieropositivo. L’incidenza della malattia in questi pazienti è del 15-25%.

Qual è la causa della malattia?

• Eziologia

CMV, o virus dell’herpes umano 5, è un virus a DNA che appartiene alla famiglia Herpesviridae e alla sottofamiglia Betaherpesvirinae. Il virus entra nell’ospite umano attraverso le superfici mucose del tratto respiratorio superiore, del tratto gastrointestinale e del tratto urogenitale. Pertanto, le possibili fonti di infezione includono secrezioni orali, urina, latte materno, sperma e secrezioni cervicali e vaginali. La trasmissione indiretta può avvenire tramite fomiti contaminati.

Il virus utilizza cellule polimorfonucleate per diffondere attraverso il corpo e può diffondersi per infettare vari organi. Nel feto e nel neonato, l’infezione da CMV coinvolge più comunemente ghiandole salivari e neuroni. Negli individui immunocompetenti, il virus infetta tipicamente i tessuti linfoidi. Nei pazienti immunocompromessi infetti da CMV, il virus colpisce i polmoni o altri organi.

• Fisiopatologia

Dopo l’infezione delle cellule, CMV provoca citomegalia e condensazione della massa nucleare, mentre l’infezione degli organi provoca infiammazione e disfunzione d’organo risultante. L’infezione polmonare provoca citomegalia e corpi di inclusione nucleare accompagnati da infiammazione. nelle ulcerazioni cutanee, le inclusioni nucleari si trovano nelle cellule endoteliali capillari. Nel tratto gastrointestinale si verificano ulcerazioni che possono causare emorragia e perforazione intestinale con conseguente pneumatosi intestinale. Nel fegato, l’infezione da CMV causa epatite da lieve a moderata nel 30-50% dei pazienti sottoposti a trapianto e sono comuni test di funzionalità epatica anormali. Le cellule citomegaliche si trovano anche nell’epitelio del dotto biliare dei neonati infetti da CMV.

È possibile che la CMV causi immunosoppressione diminuendo il rapporto tra linfociti T helper e linfociti soppressori. Inoltre, il CMV è stato trovato in vari tumori umani, implicandolo come un possibile contributo alla tumorigenesi. Negli adulti immunocompetenti, la CMV si cancella entro pochi mesi dall’infezione primaria, elude il sistema immunitario ospite per rimanere latente e può riattivarsi in qualsiasi momento.

Implicazioni e complicanze sistemiche

Nel paziente immunocompetente infetto da CMV, non ci sono generalmente complicanze sistemiche. Nel paziente di AIDS, le complicazioni sistemiche comprendono la retinite di CMV, la colite di CMV e l’esofagite di CMV. La terapia comporta una diagnosi precoce e un trattamento aggressivo. La retinite da CMV viene diagnosticata mediante esame fundoscopico e deve essere eseguita se i sintomi clinici sono indicativi di malattia. Una soglia bassa deve essere mantenuta per la valutazione oftalmologica perché la retinite da CMV causa rapidamente cecità.

La colite da CMV e l’esofagite sono diagnosticate mediante endoscopia con biopsia che mostra inclusioni citomegaliche. Nel paziente trapiantato, le complicanze sistemiche si verificano a causa dell’infezione da CMV e comprendono un’infezione batterica, fungina o opportunistica grave, pericolosa per la vita. La terapia comporta una diagnosi precoce di tali infezioni e un trattamento aggressivo.

Opzioni di trattamento

Non è raccomandata alcuna terapia antivirale per il trattamento dell’infezione congenita da CMV. Non ci sono procedure chirurgiche o modalità fisiche nel trattamento della CMV. Le opzioni di trattamento medico nella Tabella I sono per i pazienti affetti da AIDS con infezione da CMV e i pazienti sottoposti a trapianto.