Il fallimento di Cilengitide in Nuova Diagnosi di Glioblastoma Con la Metilazione del Promotore di MGMT

Da Elizabeth R. Gerstner, MD
ottobre 15, 2014

Temozolomide in combinazione con radiazioni per glioblastoma di nuova diagnosi è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel 2005—quasi 10 anni fa—ma purtroppo abbiamo fatto pochi progressi nel migliorare la sopravvivenza per questo tumore cerebrale incurabile. Nonostante il recente completamento di tre grandi studi randomizzati di fase III, la gestione del glioblastoma di nuova diagnosi rimane una sfida terapeutica. Due di questi recenti studi, Radioterapia Oncologica Gruppo (RTOG) 0825 e AVAglio, pazienti assegnati in modo casuale con glioblastoma di nuova diagnosi a chemoradiazione più bevacizumab (Avastin) o placebo.1,2 Entrambi gli studi non hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza globale nel braccio trattato con bevacizumab, sebbene AVAglio abbia mostrato un modesto miglioramento della sopravvivenza libera da progressione con bevacizumab.

La necessità di studi clinici “intelligenti”

Lo studio CENTRIC, riportato da Stupp e colleghi di The Lancet Oncology e rivisto in questo numero di ASCO Post, si aggiunge alla lista di studi che non riescono a influenzare la sopravvivenza globale.3 La sfida terapeutica emersa negli ultimi 10 anni è che la biologia eterogenea sottostante di questi tumori (ad esempio, lo stato di metilazione MGMT, lo stato di mutazione IDH e altri marcatori molecolari sconosciuti) determina in gran parte il comportamento del tumore individuale e i nostri farmaci attuali stanno facendo poco per influenzare questa biologia.

Nel tentativo di definire più strettamente le caratteristiche molecolari del glioblastoma, CENTRIC è stato eseguito in pazienti con metilazione MGMT, un marcatore ritenuto sia prognostico che predittivo della risposta alla temozolomide. Lo studio ha confermato la significatività prognostica di questo marker: i pazienti hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 23,6 mesi, simile a quella dei 21.7 mesi della coorte MGMT-metilata nell’originale studio dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) su radiazioni e temozolomide (e meglio dei 14,6 mesi riportati nei pazienti non selezionati).4

Purtroppo, però, i risultati di CENTRIC, RTOG 0825, e AVAglio suggeriscono che abbiamo fatto poco per deviare la curva di sopravvivenza di specifici sottotipi tumorali con l’aggiunta di farmaci aggiuntivi. Man mano che la nostra conoscenza dell’eterogeneità del trucco molecolare del tumore aumenta, saremo sempre più sfidati a progettare studi clinici “intelligenti” che mirano più selettivamente a specifici sottotipi tumorali-l’elusivo santo graal della medicina personalizzata.

Cosa possiamo imparare da CENTRIC?

Forse la lezione più utile appresa da CENTRIC è stata la fattibilità di un’analisi tempestiva del tessuto tumorale centrale. Gli autori sono stati in grado di valutare un impressionante 3.060 campioni di tumore da 146 siti di studio in 25 paesi senza ritardi significativi nell’avvio della chemioradiazione dopo l’intervento chirurgico. Questa capacità di raccogliere ed elaborare rapidamente il tessuto suggerisce che potremmo essere in grado di progettare quegli studi clinici intelligenti e mirati in un ambiente multicentrico. Data la probabilità di campioni di dimensioni sempre più piccole man mano che affiniamo i sottotipi tumorali, gli studi collaborativi multicentrici saranno di fondamentale importanza. CENTRIC ha dimostrato che questo processo è fattibile, ma ciò di cui abbiamo bisogno ora sono farmaci migliori e una migliore comprensione del motivo per cui i farmaci hanno funzionato o non hanno funzionato nei singoli pazienti in modo da poter spostare il campo oltre le radiazioni e la temozolomide.

In modo deludente, sembrava esserci una forte logica biologica per l’aggiunta di cilengitide, un inibitore dell’integrina avß3 e avß5, alla chemioradiazione in questa impostazione. I modelli preclinici hanno mostrato che le integrine avß3 e avß5 sono state espresse sul glioma e sulle cellule endoteliali e che le integrine erano importanti nei processi di sopravvivenza di più cellule: proliferazione, migrazione, angiogenesi—tutti bersagli chiave del cancro.5-7 C’erano persino prove di una possibile sinergia tra cilengitide e radiazioni.8 Studi di fase I e II avevano suggerito un miglioramento della sopravvivenza rispetto ai controlli storici.9,10 Tuttavia, nonostante questi promettenti risultati iniziali, CENTRIC non è riuscito a migliorare la sopravvivenza.

Simili solide motivazioni biologiche e promettenti dati di studi clinici precoci hanno preceduto gli studi falliti di RTOG 0825 e AVAglio, sollevando la questione di come possiamo migliorare la probabilità di successo. Una proposta è stata randomizzata studi di fase II, ma questi possono essere sgradevole per i pazienti che affrontano una malattia incurabile quando c’è un placebo o un braccio di controllo.

Pertanto, è necessario svolgere un lavoro più innovativo per chiarire l’impatto biologico dei sottotipi molecolari del tumore e assicurarsi che il farmaco corrisponda al sottotipo molecolare. Sempre più spesso, gli studi di fase I e II si concentrano su popolazioni tumorali altamente selezionate, che possono aiutare ad affrontare questo problema. Inoltre, per quanto possibile, sono necessari studi correlativi su tessuti, marcatori del sangue o marcatori di risposta di imaging che aiutano a chiarire il meccanismo biologico della risposta tumorale al trattamento. Se i pazienti hanno intenzione di partecipare a una sperimentazione, si spera che dovremmo imparare il più possibile dal loro impegno. Naturalmente, tutto questo viene fornito con un costo aggiuntivo.

In sintesi, ci sono state diverse delusioni recenti per i pazienti e gli operatori sanitari che si prendono cura dei pazienti con glioblastoma. Tuttavia, con ogni fallimento, speriamo di poter ancora fare un mezzo passo avanti. Ad esempio, i 3.060 campioni di glioblastoma raccolti in CENTRIC possono diventare un deposito di tessuto per aiutare a chiarire l’eterogeneità del tumore e la risposta associata alla terapia o alla sopravvivenza? In definitiva, abbiamo bisogno di farmaci migliori e questo richiederà una migliore comprensione della complessità della fisiopatologia del glioblastoma. ■

Divulgazione: il Dr. Gerstner non ha segnalato potenziali conflitti di interesse.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab per glioblastoma di nuova diagnosi. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab più radioterapia-temozolomide per glioblastoma di nuova diagnosi. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Goria T, et al: Cilengitide combinato con trattamento standard per pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi con promotore MGMT metilato (studio CENTRIC EORTC 26071-22072): uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 3. Lancet Oncol 15:1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Goria T, et al: silenziamento genico MGMT e beneficio da temozolomide nel glioblastoma. N Ingl J Med 352:997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Alfa(v)beta3 e alfa (v)beta5 integrina espressione in glioma periferia. Neurochirurgia 49:380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: Controllo dell’integrina del fattore di crescita trasformante-via beta nel glioblastoma. Cervello 136:564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: L’espressione dell’integrina alphavbeta3 nei gliomi è correlata al grado tumorale e non è limitata alla vascolarizzazione tumorale. Brain Pathol 18: 378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: La sensibilizzazione alle radiazioni del glioblastoma da parte di cilengitide ha una dipendenza dal programma imprevista. Int J Cancro 124:2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al: Studio di fase I/IIa su cilengitide e temozolomide con radioterapia concomitante seguita da terapia di mantenimento con cilengitide e temozolomide in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi. J Clin Oncol 2010;28:2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: Uno studio di sicurezza run-in e randomizzato di fase 2 di cilengitide combinato con chemoradiazione per glioblastoma di nuova diagnosi (NABTT 0306). Cancro 118: 5601-5607, 2012.

Dr. Gerstner è un membro del Dipartimento di Neurologia, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.