Gestione della calcinosi associata alla sclerosi sistemica

Misure generali

La scarsità di opzioni efficaci descritte in letteratura rende il trattamento della calcinosi una sfida clinica importante (Tabella 1). Data la sua relazione con l’ipossia, le misure generali per migliorare il flusso sanguigno alle estremità, come evitare traumi, fumo, stress e esposizione al freddo, sono di importanza cruciale. Allo stesso modo, il trattamento medico del fenomeno di Raynaud e delle ulcere digitali può svolgere un ruolo nella prevenzione e nel trattamento della calcinosi. Terapie di supporto come il dolore e farmaci anti-infiammatori, il trattamento delle infezioni, e la cura delle ferite sono anche una chiave. Se il dolore è presente, il paracetamolo e gli agenti antinfiammatori non steroidei possono aiutare; tuttavia, i narcotici possono essere necessari per un adeguato controllo del dolore. Le iniezioni di corticosteroidi sono ben tollerate e palliative e possono essere efficaci nel ridurre l’infiammazione secondaria da calcinosi. In un caso pubblicato di un paziente con SSc e calcinosi, l’iniezione dei margini della lesione con 20 mg/ml di sospensione di triamcinolone acetonide a intervalli di 4-8 settimane ha portato alla guarigione a 12 mesi . Un antibiotico deve essere prescritto se vi è il sospetto di una superinfezione di una lesione calcinotica con caratteristiche cliniche come diffusione di arrossamento o spessa scarica verde/gialla. L’organismo più frequente identificato nelle colture è stato lo Staphylococcus aureus ; pertanto, si raccomanda un trattamento empirico appropriato con antibiotici orali con una buona copertura per streptococchi e stafilococchi, come cefalexina, dicloxacillina o clindamicina. Se la calcinosi diventa ulcerata, possono essere utili membrane idrocolloidi come Duoderm. Duoderm è un film di poliuretano rivestito con un forte adesivo che protegge la pelle dai batteri e funge da barriera contro ulteriori lesioni. Si consiglia di pulire l’area sopra l’ulcera con perossido di idrogeno al 3% o un sapone antibatterico, asciugare e coprire con unguento antibatterico. Duoderm dovrebbe essere tagliato circa 1/2 a 1 in. oltre il margine della ferita e applicato alla ferita dopo aver staccato l’adesivo. Un nastro può essere utilizzato intorno ai bordi della medicazione per aiutare a mantenerlo in posizione. La medicazione Duoderm deve essere cambiata e pulita ogni terzo giorno, o prima se la medicazione trasuda molto liquido.

il trattamento Farmacologico

Diverse terapie farmacologiche mirate a ridurre calcinosi, come monoterapia o in combinazione, hanno avuto successo in casi isolati, ma nessuno sembra essere sempre efficace, e la maggior parte delle prove viene da case report, piccole serie di casi, e piccoli studi clinici in aperto. Inoltre, questi agenti non hanno ricevuto l’approvazione normativa, dal momento che fino a poco tempo fa, non ci sono state misure di esito convalidato per studiarli in studi clinici randomizzati, e il loro impatto clinico richiede un periodo di osservazione prolungato.

Bloccanti dei canali del calcio

I bloccanti dei canali del calcio (CCB) alterano la formazione e la cristallizzazione del nidus del calcio riducendo l’afflusso intracellulare di calcio nei tessuti colpiti e nei macrofagi locali. Diltiazem è il CCB più frequentemente utilizzato per il trattamento medico della calcinosi . Diversi casi hanno mostrato risultati positivi con diltiazem da 240 a 480 mg / die per 1 a 12 anni per calcinosi in pazienti con SSc. Nello studio della Mayo Clinic, diltiazem è risultato efficace in 9 pazienti su 17 come terapia di prima linea per la calcinosi . Tuttavia, uno studio retrospettivo più ampio su 23 pazienti con SSc e calcinosi su radiografie a mano, in cui 12 sono stati trattati con 180 mg/die di diltiazem, ha riportato una regressione clinicamente insignificante delle lesioni in tre pazienti . L’uso di altre CCB è stato riportato meno frequentemente . Nello studio di Palmieri et al., un paziente che non ha tollerato diltiazem ha ricevuto verapamil senza risposta efficace . Nello studio della Mayo Clinic, un paziente trattato con amlodipina è migliorato . I potenziali effetti collaterali dei bloccanti dei canali del calcio sono ipotensione arteriosa, edema degli arti inferiori e mal di testa. Nonostante queste prove contrastanti, CCB sono stati proposti come il trattamento di prima scelta per la calcinosi in ACTD da alcuni autori .

Bifosfonati

I bifosfonati possono essere utili per invertire il processo di calcificazione inibendo la produzione di citochine proinfiammatorie dei macrofagi e riducendo il turnover del calcio. L’associazione tra calcinosi e osteoporosi suggerisce anche che questi agenti possono avere un ruolo nel trattamento della calcinosi. Sono stati pubblicati rapporti contrastanti sull’effetto dei bifosfonati sulla calcinosi. Un rapporto di sei pazienti con calcinosi distrofica associata a DM o SSc trattati con etidronato per una media di 10 mesi ha dimostrato scarso successo, e inoltre ha mostrato che tutti e tre i pazienti con SSc avevano progressione clinica e radiologica delle lesioni da calcinosi. . Tuttavia, un altro paziente con SSc con calcinosi estesa osservata all’esame clinico e radiologico è stato trattato con etidronato per 1 anno e ha avuto un miglioramento funzionale e una regressione parziale delle lesioni . Un caso clinico più recente ha descritto la risoluzione clinica e radiologica della calcinosi in un paziente con SSc cutaneo limitato (lcSSc) dopo 6 mesi di trattamento con risedronato per l’osteoporosi indotta da glucocorticoidi . L ‘ infusione endovenosa di pamidronato è stata riportata come efficace per la calcinosi in diversi casi riportati / serie soprattutto in pazienti con DM . Gastrointestinale (GI) effetti collaterali come reflusso acido, esofagite, e ulcerazione esofagea sono la preoccupazione primaria per i pazienti e può essere prevenuta prendendo il farmaco a stomaco vuoto prima cosa al mattino con almeno 8 oz di acqua ed evitando il cibo per mezz’ora. Data la scarsità di prove, l’efficacia dei bifosfonati nel trattamento della calcinosi rimane poco chiara.

Warfarin

Antagonizzando la vitamina K, warfarin inibisce la produzione di acido gamma-carbossiglutamico, che ha proprietà leganti il calcio e il fosfolipide, ed è stato riscontrato che è aumentato nei pazienti con calcinosi . Sebbene diversi studi suggeriscano che il warfarin possa essere efficace per piccoli depositi calcificati, le prove a sostegno dell’uso di warfarin nella calcinosi sono contrastanti e il suo uso non è ampiamente accettato. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo su 7 pazienti con SSc o DM e evidenza di calcificazioni sottocutanee sostanziali e multiple, tre pazienti hanno ricevuto warfarin 1 mg / die per 18 mesi e quattro pazienti hanno ricevuto placebo. Due pazienti nel braccio di trattamento hanno mostrato una diminuzione della captazione extra-scheletrica con scintigrafia ossea di tutto il corpo con iniezione di tecnezio 99m-difosfonato rispetto a nessuno nel braccio placebo. . Una serie di casi di tre pazienti con SSc ha rilevato che due pazienti avevano una risoluzione completa della loro calcinosi disseminata valutata all’esame obiettivo dopo 1 anno di trattamento con warfarin a basse dosi. Il paziente non rispondente aveva calcinosi più grande e più lunga . Tuttavia, in un altro studio su sei pazienti con calcinosi estesa e di lunga data (uno con SSc) trattati con warfarin a basse dosi per una media di 14,6 mesi, cinque hanno avuto un peggioramento clinico e radiologico della calcinosi . Nello studio Mayo Clinic, di 19 pazienti con calcinosi e ACTD, quattro hanno ricevuto warfarin per condizioni diverse dalla calcinosi, senza differenze di risposta rispetto al gruppo che non ha ricevuto warfarin . C’è un basso rischio di emorragie con warfarin e raramente può causare necrosi cutanea.

Minociclina

Questo antibiotico tetraciclina ha proprietà antinfiammatorie e leganti il calcio. Robertson et al. pubblicato uno studio su nove pazienti con lcSSc e calcinosi trattati con 50 o 100 mg/die di minociclina per una media di 3,5 anni. Otto pazienti che sono stati in grado di tollerare la terapia hanno sperimentato una riduzione dell’ulcerazione e dell’infiammazione associata alla calcinosi, con una modesta diminuzione delle dimensioni dei depositi valutati clinicamente e radiograficamente. Un effetto inaspettato è stato l’oscuramento della calcinosi dal colore bianco/giallo al blu/nero. Due pazienti che hanno interrotto temporaneamente il trattamento hanno avuto recidiva di calcinosi, quindi gli autori hanno raccomandato l’uso ciclico a lungo termine di minociclina (trattamento per 4-8 settimane seguito da interruzione per 3-4 mesi). Potenziali effetti collaterali della minociclina sono pigmentazione della pelle, vertigini ed eruzioni cutanee.

Colchicina

Come con la minociclina, la colchicina sembra essere più efficace nel ridurre l’infiammazione associata alla calcinosi rispetto alle dimensioni dei depositi di calcio . La colchicina ha effetti antinfiammatori interrompendo la chemiotassi dei leucociti e la fagocitosi attraverso l’inibizione della polimerizzazione dei microtubuli. Sono stati pubblicati solo pochi rapporti sull’uso della colchicina in pazienti con SSc . Un paziente con SSc e calcinosi prepatellare ha ricevuto 1 mg/die di colchicina orale e ha avuto regressione dell’infiammazione locale associata e guarigione delle ulcere cutanee associate dopo 2 mesi di follow-up . Un altro paziente con sclerodermia lineare e calcinosi cutanea ulcerata è stato trattato con colchicina 1 mg / die, con guarigione delle ulcerazioni dopo 4 mesi . Nello studio della Mayo Clinic, tre pazienti su otto hanno avuto una risposta positiva con la colchicina, da cui uno ha riportato una risoluzione completa dei depositi di calcio. Gli autori hanno proposto la colchicina come seconda scelta per il trattamento della calcinosi dopo CCB . La colchicina può causare diarrea, dolore addominale e, più raramente, danni ai nervi o ai muscoli.

Ceftriaxone

Questa cefalosporina di terza generazione è in grado di legare gli ioni di calcio e formare complessi di calcio insolubili . C’è un rapporto di un paziente con morfea e depositi multipli di calcinosi che hanno sperimentato una significativa regressione delle lesioni da calcinosi e nessuna nuova lesione con ceftriaxone (2 g/die) per via endovenosa per 20 giorni .

Probenecid

Probenecid è un farmaco uricosurico approvato per il trattamento per prevenire attacchi di gotta. Aumenta la clearance del fosfato renale e quindi diminuisce il livello di fosfato sierico, riducendo il processo di calcificazione. Sebbene non sia stato studiato in SSc, un paziente con DM giovanile e calcinosi estesa che è stato trattato con probenecid fino a 500 mg tre volte al giorno ha mostrato un miglioramento clinico e radiografico dopo 7 mesi . Potenzialmente può causare eruzioni cutanee, diarrea e nefrolitiasi.

Idrossido di alluminio

L’idrossido di alluminio diminuisce anche i livelli di fosfato sierico diminuendo l’assorbimento intestinale. L’idrossido di alluminio è stato usato con successo come trattamento per la calcinosi in SLE e in diversi pazienti DM, con addolcimento e riduzione delle dimensioni dei depositi di calcinosi . Un caso di trattamento con idrossido di alluminio 30 mL quattro volte al giorno per calcinosi è stato pubblicato in un paziente SSc, mostrando una buona risposta . Gli effetti collaterali più comuni dell’idrossido di alluminio sono sintomi GI come nausea, stitichezza, scolorimento delle feci e dolore addominale. Deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale perché l’alluminio può accumularsi causando una grave deplezione di fosfato e osteomalacia secondaria o osteoporosi.

Immunoglobuline endovenose

L’uso di immunoglobuline endovenose (IVIG) nel trattamento della calcinosi è limitato e ha mostrato risultati misti. Schanz et al. ha pubblicato un solo caso di calcinosi associata a SSc trattata con IVIG. Hanno riferito che un paziente con lcSSc e calcinosi invalidante dell’indice sinistro era privo di sintomi dopo 5 mesi di IVIG . Gli autori ipotizzano che questo effetto fosse basato sulle sue proprietà antinfiammatorie, possibilmente correlate alla soppressione dei macrofagi attivati. Ci sono dati contrastanti sulla calcinosi associata a DM con risultati positivi e negativi. I potenziali effetti collaterali sono reazioni allergiche e di infusione, mal di testa, meningite asettica e trombosi.

Agenti biologici

Dato il potenziale ruolo dell’infiammazione e del TNF-α nella calcinosi, gli agenti anti-TNF possono essere utili nel trattamento delle lesioni calcinotiche. Un caso clinico di un paziente con sovrapposizione di SSc-miosite e calcinosi refrattaria trattato con infliximab 3 mg / kg infuso a 0, 2 e 6 settimane, e successivamente ogni 8 settimane, ha mostrato una riduzione delle dimensioni delle calcificazioni e nessun nuovo deposito a 41 mesi nell’imaging TC pelvico seriale . Rituximab, un anticorpo chimerico anti-CD20, può essere un’altra terapia promettente per trattare la calcinosi nei pazienti con SSc. Un paziente con lcSSc con estese lesioni calcinotiche ha avuto una riduzione delle dimensioni di queste all’esame fisico e il suo dolore è migliorato sostanzialmente dopo 1 anno di trattamento con due cicli di rituximab (quattro infusioni settimanali da 375 mg/m2 ciascuna) a distanza di 18 mesi . Un altro caso clinico recente di una donna con lcSSc che utilizza lo stesso regime di rituximab per trattare la malattia polmonare interstiziale e l’artrite ha mostrato una completa risoluzione della calcinosi nelle sue mani dopo 7 mesi dalla prima infusione . Una serie di casi di 10 pazienti affetti da SSc trattati con uno o più cicli di rituximab (quattro infusioni settimanali di 375 mg/m2) per il polmone, cutanee, articolari o malattia riferito che tre su sei pazienti che hanno avuto la calcinosi al basale avevano un miglioramento clinico primi 6 mesi dopo il primo ciclo, che ha continuato a migliorare fino alla fine del periodo di follow-up (37 ± 21 mesi, gamma 18-72 mesi) . Al contrario, Hurabielle et al. riportato il caso di una paziente SSc femminile con evidenza radiografica di calcinosi sul polso destro, che ha ricevuto due infusioni di rituximab (1 g ciascuna) ad un intervallo di 2 settimane, e poi ogni 6 mesi, per malattia polmonare interstiziale e artrite. Successivamente ha sviluppato un’estesa calcinosi sul polso e sul gomito sinistro .

Terapie emergenti

Le potenziali future terapie mediche per la calcinosi in SSc e altre ACTD includono terapie vasodilatatorie più potenti come gli inibitori della fosfodiesterasi 5 e le prostacicline. Osservazioni preliminari nella valutazione dell’ipertensione polmonare e nel riconoscimento degli esiti nel registro di sclerodermia (PHAROS) hanno rilevato che due pazienti con ipertensione arteriosa polmonare SSc (PAH) e calcinosi trattati con treprostinil sottocutaneo per PAH hanno sperimentato simultaneamente un miglioramento radiografico di circa il 50% nelle loro lesioni da calcinosi dopo 6 mesi di terapia (Shapiro et al., dati non pubblicati). Altri agenti antinfiammatori e immunomodulatori come inibitori della calcineurina, altri agenti anti-TNF, anakinra (inibitore del recettore IL-1) o tocilizumab (anticorpo monoclonale a IL-6) possono potenzialmente avere un effetto sulla calcinosi. Questi trattamenti dovranno essere valutati in studi prospettici e studi randomizzati controllati.

Procedure interventistiche

Vaporizzazione laser ad anidride carbonica

La procedura di vaporizzazione laser-tissutale ad anidride carbonica (CO) è una tecnica esangue che consente un’eccellente visualizzazione e vaporizzazione dei depositi di calcio. Bottomley et al. trattati sei pazienti SSc con un totale di 21 aree di calcificazione digitale sintomatica delle dita e trovato risoluzione completa del dolore e la funzione in 12, miglioramento parziale in 5, poco miglioramento in 2, e recidiva di calcinosi in 2 dopo un follow-up mediano di 20 mesi . In un caso clinico più recente, sei cifre interessate in un paziente lcSSc hanno ricevuto un singolo trattamento con vaporizzazione laser CO per 5 anni, con completa guarigione e risoluzione dei sintomi dopo 6 settimane .

Litotrissia extracorporea ad onda d’urto

La litotrissia extracorporea ad onda d’urto (ESWL) è una tecnica minimamente invasiva, sicura e ben tollerata che può offrire una remissione efficace dei sintomi e la guarigione delle ulcerazioni correlate alla calcinosi. Sparsa et al. descritto il caso di un paziente lcSSc con calcinosi e ulcerazioni secondarie estese che è stato trattato con successo da ESWL . Uno studio prospettico su nove pazienti (tre con SSc) con calcinosi progressiva ha rilevato che dopo tre sessioni di ESWL a intervalli di 3 settimane, si è verificata una riduzione dell’area mediana della calcinosi da 3,1 a 1,9 cm2. Inoltre, i punteggi del dolore della scala analogica visiva (intervallo 0-10) sono diminuiti da 7 a 2 dopo 6 mesi .

Escissione chirurgica

L’escissione chirurgica è un trattamento di scelta per depositi di calcio più grandi e profondi, specialmente quando si trovano su tendini, vasi sanguigni e nervi, la cui integrità e funzione devono essere preservate. Nell’esperienza della Mayo Clinic, tutti gli 11 pazienti sottoposti a sola escissione chirurgica hanno risposto (otto con risposta completa), così come 16 pazienti su 17 che hanno ricevuto terapia medica e chirurgica (14 con risposta completa). Al contrario, solo 7 dei 19 pazienti trattati con la sola terapia medica hanno avuto una risposta (uno con risposta completa). I potenziali rischi di escissione chirurgica sono la lenta guarigione delle ferite, che può portare a necrosi cutanea, infezione e diminuzione della gamma di movimento . L’incisione cutanea con drenaggio è la procedura più semplice, ma se ciò non è sufficiente, la rimozione parziale può essere ottenuta mediante curettage come proposto da Saddic et al. Hanno riportato risultati clinici eccellenti, tra cui diminuzione del dolore e tempi di guarigione brevi, in un paziente con lcSSc che ha subito curettage di calcinosi sulla punta del terzo dito sinistro . Un approccio aggiuntivo è una procedura di debulking che utilizza una micro-bava ad alta velocità per ammorbidire la calcinosi. Uno studio retrospettivo su nove pazienti SSc con calcinosi che interessano le cifre ha mostrato un alto grado di soddisfazione del paziente e punteggi di disabilità inferiori (misurati dalle disabilità del questionario del braccio, della spalla e della mano e del questionario della mano del Michigan) con questo metodo. Tuttavia, nessun paziente ha riportato una risoluzione completa della calcinosi e sette pazienti hanno avuto recidiva . Il rinvio a un chirurgo esperto nel trattamento di pazienti con SSc deve essere posto in caso di calcinosi grande, localizzata e sintomatica.