Dolore nella malattia di Charcot-Marie-Tooth: un aggiornamento

DISCUSSIONE

Sono stati trovati cinque articoli5,7,8,9,10 che valutavano il dolore da CMT, ognuno dei quali utilizzava questionari e scale di dolore specifici per misurare il dolore e le sue caratteristiche, come sesso, tipo, durata, intensità e frequenza. Due degli studi si sono concentrati su CMT1A8, 9. Il numero di partecipanti con dolore valutato, tra gli altri sintomi, in ogni studio era 50, 16, 49, 176 e 39.

La scala più comune utilizzata per diagnosticare il dolore è stata la DN4 (Douleur Neuropathique en 4 Questions), un questionario sul dolore che utilizza domande specifiche per valutare il dolore. Questo è stato usato in tre dei cinque articoli 7, 8, 9. Il questionario include quattro domande sulla qualità del dolore (bruciore, freddo doloroso e scosse elettriche); quattro sui sintomi associati (formicolio, formicolio, intorpidimento e prurito) e test fisici per segni negativi (iperestesia al tatto, iperestesia alla puntura di spillo) e positivi (dolore evocato con pennello) in aree che il paziente ha indicato come dolore. Ogni risposta positiva è dato un punteggio di 1, e ogni risposta negativa è dato un punteggio di 0. Il punteggio totale è calcolato come somma dei 10 elementi, con punteggi > 4 su 10 che suggeriscono dolore neuropatico11. La scala analogica visiva (VAS) è stata utilizzata in due degli studi7,9. Il VAS è una linea lunga 100 mm ancorata da descrittori verbali, con 0 mm senza dolore e 100 mm come il peggior dolore immaginabile.

Uno studio condotto da Ribiere et al.7, valutando la prevalenza del dolore cronico da CMT, ha valutato 50 pazienti con diagnosi CMT confermata. Le 27 donne e 21 uomini (una donna e un uomo sono stati esclusi a causa della mancanza di dati) inclusi nello studio avevano un’età media di 47 anni e una durata media di 20 anni dei sintomi del dolore. Il gruppo comprendeva 76,9% CMT1A; 13,5% CMTX; 5,8% CMT2; e 3,8% CMT4. La valutazione del dolore comprendeva la VAS, la necessità di farmaci, il questionario DN4, il questionario Concis Sur Les Douleurs, l’inventario dei sintomi del dolore neuropatico, il questionario sul dolore di Saint Antoine e l’esame clinico. Trentadue dei 50 pazienti avevano avuto dolore per almeno 20 anni, mentre 18 erano senza dolore. Di tutti i pazienti valutati, il 66% aveva dolore cronico. L’analisi della scala del dolore ha determinato che il 62,5% di quei pazienti con dolore aveva dolore neuropatico, con un DN4 positivo nel 50% dei casi. I pazienti più anziani con la durata della malattia più lunga avevano dolore meccanico. Il descrittore del dolore spontaneo più comune era crampi o lacrimazione. I pazienti con CMT1A sono risultati essere meno colpiti dal dolore. Quasi due terzi (65,4%) dei pazienti hanno riportato dolore con una durata media di 140 mesi. Il punteggio medio per il SAV è stato di 5,5 ed è stato > 4 nel 79,4% dei casi. Gli analgesici erano necessari per 38.4% dei pazienti. Quasi due terzi (64,7%) dei pazienti presentavano dolore distale, periferico e simmetrico e i piedi erano colpiti nell ‘ 80% dei casi. In conclusione, questo studio ha rilevato che il dolore è un evento frequente per i pazienti con CMT con caratteristiche di dolore neuropatico. Va notato che il questionario Concis Sur Les Douleurs ha determinato che il dolore ha avuto un basso impatto sulla qualità della vita dei pazienti.

Uno studio di Pazzaglia et al.7 ha tentato di rispondere a una domanda irrisolta presentata da Padova et al.11 in una breve comunicazione nel 2008, e ha proposto di indagare l’origine del dolore. Hanno studiato 16 pazienti affetti da CMT1A in una classe di gravità moderata (secondo il punteggio di neuropatia di Charcot-Marie-Tooth (CMTNS)) e 14 partecipanti al controllo al fine di caratterizzare il dolore nei loro meccanismi neurofisiologici e correlarlo con i loro meccanismi psicofisici. I pazienti con CMT sono stati selezionati da un gruppo più ampio, in base alla loro lamentela del dolore. La valutazione dei partecipanti con il DN4, che valuta il dolore neuropatico, ha rivelato un punteggio medio di 4,6, con 10 pazienti (62.5%) con DN4 ≥ 4 e sei (37,5%) con DN4 ≤ 4. Questo risultato ha indicato che il dolore era neuropatico nel campione di studio. Questo studio ha anche testato potenziali evocati dal laser, che hanno mostrato una compromissione della fibra Aδ in questa neuropatia che coinvolge gli arti inferiori. Confrontando i punteggi DN4 con l’esito dei potenziali evocati dal laser per i pazienti con CMT1A, i risultati sono stati coerenti con punteggi di dolore più elevati in questo questionario, che erano indicativi di maggiori probabilità di dolore neuropatico. Lo studio ha rilevato che i pazienti con DN4 ≥ 4 avevano ridotto le ampiezze potenziali evocate dal laser (ampiezza anormale N2/P2). Tra il 62,5% dei pazienti del campione che avevano dolore neuropatico, alcuni avevano anche dolore nelle stesse aree in cui i pazienti con dolore non neuropatico avevano dolore (parte bassa della schiena, muscoli, ginocchio), suggerendo la coesistenza di dolore neuropatico e biomeccanico6,8,11.

In uno studio condotto da Laurà et al.9 per determinare la caratteristica del dolore, sia neuropatica che correlata a deformità muscoloscheletriche, sono stati riscontrati sintomi sensoriali in 49 pazienti con CMT. Lo studio ha anche determinato se il dolore e il coinvolgimento di piccole fibre sono cambiati in un periodo di due anni. Il dolore è stato valutato utilizzando le scale del dolore specifiche del DN4 e del questionario sul dolore McGill e due scale di valutazione del dolore: la scala Likert a 11 punti e la VAS. La compromissione clinica è stata valutata utilizzando le CMTNS, mentre la funzione delle piccole fibre è stata valutata utilizzando soglie termiche. Il dolore era una lamentela per 43 dei 49 pazienti (88%), con esso nei piedi in 30 pazienti (61%). Altre aree del dolore includevano le ginocchia (20%), gli arti inferiori distalmente (27%), gli arti inferiori prossimalmente (4%), l’anca (12%), la schiena (20%) e le mani (22%). Diciannove pazienti (39%) hanno riportato dolore in una sola posizione, mentre 11 pazienti (22%) hanno avuto dolore in due o tre posizioni e due (4%) hanno avuto dolore in quattro aree diverse. Il punteggio VAS medio è stato di 3,5. Nove pazienti (18%) avevano DN4 ≥ 4, suggerendo caratteristiche neuropatiche, otto dei quali (89%) avevano il dolore ai piedi. Le donne avevano punteggi di dolore significativamente più alti rispetto agli uomini nella scala Likert e in alcuni domini del questionario McGill Pain. Il punteggio della scala di gravità della fatica era significativamente correlato con il SAV. In una valutazione di 24 mesi, il VAS era 4.0 e il DN4 era 1.5, che è stato considerato un cambiamento indistinguibile. Un piccolo calo del punteggio Likert è stato considerato importante per indicare lievi riduzioni congruenti in alcuni domini del questionario sul dolore di McGill. Una o più delle soglie termiche erano anormali in 29 pazienti (59%). Nei pazienti con una durata più lunga della malattia, la soglia di rilevamento del caldo e la soglia di rilevamento del freddo sono state elevate. Durante il periodo dello studio, non ci sono state differenze rilevanti tra pazienti con bracci trattati o non trattati e non c’è stata correlazione tra soglie termiche e DN4 ≥ 4. Questi risultati suggeriscono che non vi era alcuna associazione tra dolore e gravità o durata della malattia e che solo una piccola percentuale di pazienti con CMT1A aveva caratteristiche neuropatiche. A questo proposito, è più probabile che il dolore abbia un’origine multifattoriale. Il dolore neuropatico o muscoloscheletrico era presente in 29 pazienti (56%) e, per 15 pazienti, il dolore era il sintomo principale. Il dolore biomeccanico è risultato essere particolarmente frequente in CMT1A.

Un articolo pubblicato da Ramchandren et al. nel 201410 ha riferito sui dati raccolti su 176 bambini con CMT, valutando se l’origine del loro dolore fosse neuropatica o biomeccanica. Gli autori hanno ipotizzato che i bambini, che sperimentano meno cambiamenti biomeccanici rispetto agli adulti, sperimentano meno dolore nonostante la gravità della neuropatia. Il Faces Pain Scale, Child Health Questionnaire, CMTNS, Six-Minute Walk Test e l’indice di postura del piede convalidato sono stati utilizzati per mettere in relazione la deformità strutturale della caviglia/piede e il dolore riferito dal bambino nella CMT pediatrica. La popolazione dello studio è stata divisa in due gruppi, uno con bambini di età compresa tra 2-7 anni (rapporto dei genitori) e un altro con bambini di età compresa tra 8 e 18 anni (auto-rapporto). La media risultante per la scala del dolore dei volti era 2.0 “fa male un po ‘di più”. La prevalenza del dolore era dell ‘80% secondo i rapporti dei bambini e dell’ 85% secondo i rapporti dei genitori. Hanno scoperto che i bambini con CMT avevano dolore da lieve a moderato, che comprometteva la loro qualità di vita. I punteggi riportati da bambini e genitori, rispettivamente, erano: qualità fisica della vita -0.433 e -0.488; qualità mentale della vita -0.293 e -0.110; CMTNS -0.102 e -0.051; e test standardizzato di sei minuti a piedi 0.11 e 0.019. Il dolore non era correlato alla gravità della neuropatia come valutato dal CMTNS, il che suggerisce che il dolore non è dovuto al solo danno ai nervi. Questo articolo ha ipotizzato che l’eziologia del dolore sarebbe dovuta a cambiamenti strutturali nei piedi, che è stato confermato da modelli di regressione univariata. Il dolore meccanico nei casi pediatrici di CMT potrebbe peggiorare nell’età adulta con la progressione del danno articolare; tuttavia, i modelli di regressione multivariata hanno riscontrato che questo non è significativo.

Sebbene il dolore sia considerato un sintomo non comune di HNPP, uno studio5 eseguito nel 2015 ha esaminato le caratteristiche cliniche e neurofisiologiche di 39 pazienti con HNPP e ha rilevato che il dolore è una lamentela all’inizio della malattia per sei pazienti (15%), con altri tre che riportano dolore ad un certo punto della malattia (circa 8%). Dei sei pazienti con dolore come sintomo iniziale, tre presentavano polineuropatia sensomotoria dolorosa cronica che interessava gli arti inferiori, che era fenotipicamente indistinguibile dalla CMT11, 5.

I dati sono dettagliati nella Tabella.

La prevalenza del dolore non può essere ottenuta dagli studi esaminati perché i metodi utilizzati per selezionare i campioni dello studio variavano. Due dei cinque studi hanno incluso solo pazienti con CMT1A. Uno studio ha incluso solo pazienti con dolore riferito, mentre un altro studio ha valutato solo i bambini.

Anche i questionari specifici adottati per la valutazione del dolore variavano tra gli studi. Inoltre, Ribiere et al.7 ha dimostrato che DN4 ha una specificità di solo 81.2%, che potrebbe spiegare la discordanza nei risultati di questi studi.

Solo due studi hanno correlato il coinvolgimento e il dolore di piccole fibre per spiegare la fisiopatologia. Pazzaglia et al.8 scale cliniche correlate del dolore con dati neurofisiologici a piccole fibre, mentre Laurà et al.8 scale di dolore correlate con soglie termiche. Mentre i potenziali evocati dal laser sono risultati essere significativamente correlati ai punteggi DN4, con ampiezze inferiori per i punteggi DN4 ≥ 4, le soglie termiche non hanno mostrato correlazioni tra la funzione delle fibre piccole e le scale del dolore. Questi due studi hanno anche avuto conclusioni contrastanti sull’origine del dolore.

Laurà et al.9 e Ramchandren et al.10 hanno convenuto che il dolore non era correlato alla gravità della CMT.

Un importante bias di Ramchandren et al.10 studio, tuttavia, è stato le differenze nello sviluppo cognitivo dei bambini e dei genitori di segnalazione. Poiché la CMT è una malattia ereditaria, i genitori affetti da CMT potrebbero riportare punteggi più alti per i loro figli.

In conclusione, ci sono pochi studi in letteratura sul dolore da malattia CMT. Negli ultimi 10 anni, solo cinque studi hanno valutato il dolore utilizzando questionari specifici sul dolore. Tutti e cinque gli studi concordavano sul fatto che il dolore ha un’alta frequenza di insorgenza e un forte impatto sui pazienti con CMT. Tra gli studi c’erano più valutazioni di CMT1A perché è il tipo più comune di CMT. Solo tre documenti menzionavano la classificazione del dolore, e non c’era consenso tra loro se fosse causato da meccanismi biomeccanici o neuropatici. Due documenti hanno concluso che il dolore era più probabile che fosse dovuto a un’origine neuropatica, mentre uno di loro ha trovato percorsi multifattoriali. Non c’era consenso sul fatto che la frequenza del dolore variasse tra i tipi specifici di CMT.

Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire come affrontare il dolore da CMT, per migliorare la gestione del dolore del paziente e la qualità della vita e per dirigere il trattamento del dolore da CMT, che è attualmente generale e comune ad altre neuropatie.