Conseguenze sulla salute della perturbazione circadiana

Caro Editore,

Il sistema circadiano è fondamentale per un funzionamento ottimale mantenendo la sincronia tra ritmi circadiani interni, comportamenti e segnali esterni. Molti medici non sono pienamente consapevoli, tuttavia, delle implicazioni di vasta portata del sistema circadiano per la salute umana. L’attenzione clinica ai ritmi circadiani si è in gran parte concentrata sui disturbi del sonno. L’impatto del sistema circadiano sulla salute è, tuttavia, molto più ampio. Le diagnosi cliniche sono spesso basate su valutazioni di singoli punti temporali durante il giorno, ignorando le influenze circadiane sulla fisiologia. Anche quando viene considerato il tempo, l’uso del tempo di clock (esterno) ignora le grandi differenze interindividuali nella temporizzazione interna. I recenti progressi nelle tecniche per la stima della fase circadiana, si spera, renderanno presto fattibile includere i tempi circadiani nella diagnosi clinica e nel trattamento della malattia.

Sebbene il sistema circadiano fosse precedentemente considerato un singolo oscillatore, ora è riconosciuto come un sistema multioscillatore. Oltre al pacemaker centrale nel nucleo soprachiasmatico ipotalamico (SCN), include oscillatori periferici praticamente in ogni organo e cellula del corpo . Il disallineamento circadiano si riferisce a tempi anomali tra ritmi e comportamento SCN (ad esempio dormire durante il giorno biologico), l’ambiente (ad esempio esposizione alla luce durante la notte biologica) o oscillatori periferici e tra diversi oscillatori periferici (Figura 1C).

Recentemente, il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina è stato assegnato a tre pionieri della biologia circadiana per il loro lavoro innovativo che dipana i meccanismi molecolari dell’orologio circadiano. Il Comitato del Premio Nobel ha riconosciuto non solo il valore di scoprire i meccanismi che guidano i ritmi circadiani, ma anche le loro importanti implicazioni per la salute. Nella società moderna, il disallineamento circadiano è comune ed è associato a cattive condizioni di salute . Il lavoro a turni notturni è un esempio di disallineamento circadiano causato dalle esigenze professionali (figura 1A). Gli individui sono tenuti a lavorare durante la notte biologica e dormire durante il giorno biologico, quando la propensione e la qualità del sonno sono basse. Il lavoro notturno è molto diffuso, segnalato in circa il 14% della popolazione attiva. L’impatto sociale del lavoro a turni è ampio, tra cui alti tassi di malattie croniche, aumento dei costi sanitari, scarsa qualità della vita e aumento del rischio di incidenti, a volte catastrofici .

Molti stati patologici possono essere causati o esacerbati dall’esposizione al disallineamento circadiano (Figura 1D) e/o dalla conseguente carenza ricorrente e cronica del sonno. I turnisti spesso sperimentano una scarsa vigilanza e cognizione, tra cui una ridotta attenzione, memoria e funzione esecutiva . I turnisti sperimentano anche disturbi psicosociali e compromissione della regolazione emotiva, insieme ad un aumento del rischio di depressione.

Il disallineamento circadiano può anche avere profonde conseguenze metaboliche avverse . Il disallineamento circadiano e il sonno disturbato sono fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di obesità e diabete . Come componente del disallineamento circadiano, la mistiming dell’assunzione di cibo, cioè durante la notte biologica, è stato dimostrato di compromettere la tolleranza al glucosio, la funzione delle cellule beta pancreatiche e può ridurre il dispendio energetico . Ampie prove collegano anche il lavoro a turni con numerosi disturbi gastrointestinali .

Il sistema circadiano influenza la funzione cardiovascolare , inclusa la regolazione della pressione sanguigna, l’equilibrio simpaticovagale cardiaco, l’attivazione piastrinica e la fibrinolisi. Il disallineamento circadiano nel lavoro a turni è stato anche collegato a disturbi autoimmuni e compromissione della funzione immunitaria. Altre malattie associate a disallineamento circadiano e disturbi del sonno possono essere mediate da meccanismi immunologici: malattie cardiache, sindrome metabolica, ictus e tumori condividono l’infiammazione come fattore di rischio o modificatore. C’è inoltre prova animale-basata di disallineamento circadiano ambientale che causa l’interruzione ai processi immuni innati ed adattabili, suscettibilità aumentante a cancro, sepsi, infiammazione intestinale e morte precoce . Il lavoro a turni è stato classificato dall’Organizzazione mondiale della Sanità come probabile cancerogeno e questa classificazione è stata recentemente riaffermata.

Il disallineamento circadiano si verifica anche in condizioni cliniche comuni di ridotta percezione della luce, tra cui l’invecchiamento e la retinopatia diabetica, e nel disturbo in fase di sonno-veglia ritardato e avanzato, che colpisce rispettivamente molti adolescenti e adulti più anziani. Inoltre, la riduzione del contrasto tra l’esposizione alla luce diurna e notturna, sempre più diffusa a causa degli stili di vita interni, dell’illuminazione artificiale diffusa e dell’elettronica (blu) che emette luce, indebolisce la sincronizzazione circadiana e potenzialmente promuove la salute avversa.

Un’altra manifestazione di disallineamento circadiano, che ha ricevuto molta meno attenzione, è il disturbo sonno-veglia non-24-h (N24SWD); caratterizzato da un’interruzione circadiana cronica dovuta all’incapacità del SCN di essere sincronizzato da segnali temporali esterni, (cioè il ciclo luce–buio), e per il quale un trattamento farmacologico è stato recentemente approvato dalla FDA. Questo disturbo è vissuto dalla maggior parte degli individui totalmente ciechi senza percezione della luce, anche se i casi sono riportati anche in pazienti vedenti .

In N24SWD, poiché il periodo circadiano endogeno (o la lunghezza del ciclo) è in genere leggermente più lungo di 24 h, il pacemaker si sposta lentamente dentro e fuori fase con il ciclo ambientale esterno di 24 ore. Solo in una minoranza di pazienti non vedenti questa deriva del loro sistema circadiano endogeno corrisponde a una deriva parallela dei loro abituali cicli sonno-veglia. La maggior parte dei pazienti, tuttavia, tenta di dormire la notte e rimane sveglia durante il giorno, per abbinare lavoro/scuola e orari sociali. In questo modo, ciò che si pensa sia la classica presentazione clinica di N24SWD—uno spostamento graduale e quotidiano dei tempi del ciclo sonno/veglia—è l’eccezione (Figura 1B). Invece, nella maggior parte dei pazienti mentre tentano di dormire la notte, il pacemaker diventa disallineato dal sonno–veglia e altri cicli comportamentali su base ciclicamente ricorrente, causando disturbi del sonno, sonnolenza diurna e sonnellino e umore alterato. A causa della desincronia tra il ciclo sonno / veglia e il pacemaker circadiano endogeno nella maggior parte dei casi, la condizione è notoriamente difficile da diagnosticare con diari o polso actigrafia e invece richiede valutazioni ripetute del ritmo della melatonina che abbracciano settimane o mesi .

Data l’alta prevalenza di disallineamento circadiano in N24SWD, vi è la necessità di studi futuri per comprendere meglio la fisiopatologia e sviluppare nuovi trattamenti in N24SWD e altri disturbi circadiani . Le linee guida di gestione clinica sono urgentemente necessarie per prevenire, diagnosticare e trattare questi disturbi circadiani altamente prevalenti e, infine, ridurre il loro onere sanitario sostanziale.

Ringraziamenti

Gli autori desiderano ringraziare Charles A. Czeisler per aver fornito informazioni sulla fisiopatologia di N24SWD e sul disallineamento circadiano.

Dichiarazione di conflitto di interessi. Il dott. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam e Scheer hanno ricevuto commissioni di consulenza e supporto di viaggio da Vanda Pharmaceuticals per partecipare a una riunione di esperti sulle conseguenze per la salute dei non-24 nella popolazione cieca. Questo incontro è stato la base del manoscritto attuale. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto. Il Dr. Van Cauter è consulente per Philips Respironics e la Sleep Number Bed company e riceve il supporto di sovvenzioni avviate dagli investigatori da Astra-Zeneca, Merck e Shire. In 2018, ha ricevuto le tasse di altoparlante da Dane Garvin Ltd. Il Dr. Rajaratnam è stato consulente per Philips Respironics e Alertness CRC e membro del comitato consultivo della Sleep Health Foundation e ha ricevuto fondi per la ricerca pagati a Monash da Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & Seeing Machines. Il Dr. Scheer ha ricevuto le tasse per gli altoparlanti da Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips, Pfizer Pharmaceuticals e Kellogg Company. Dr. Sletten, Dr. Cappuccio, e Dr. Davidson dichiarano che non hanno ulteriori interessi in competizione.

Note dell’autore