FARMACOLOGIA CLINICA
A dosi terapeutiche, Chenodiol sopprime la sintesi epatica sia del colesterolo che dell’acido colico, sostituendo gradualmente quest’ultimo e il suo metabolita, l’acido desossicolico, in un pool di acidi biliari espanso. Queste azioni contribuiscono alla desaturazione del colesterolo biliare e alla graduale dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo radiotrasparenti in presenza di una cistifellea visualizzata dalla colecistografia orale. Chenodiol non ha effetto sui calcoli biliari radiopachi (calcificati) o sulle pietre radiotrasparenti del pigmento biliare.
Chenodiol è ben assorbito dall’intestino tenue e assorbito dal fegato dove viene convertito nei suoi coniugati taurina e glicina e secreto nella bile. A causa della clearance epatica di primo passaggio dal 60% all ‘ 80%, il pool corporeo di Chenodiol risiede principalmente nella circolazione enteroepatica; i livelli di acido biliare sierico e urinario non sono significativamente influenzati durante la terapia con Chenodiol.
Allo steady-state, una quantità di Chenodiol vicino alla dose giornaliera sfugge al colon e viene convertita dall’azione batterica in acido litocolico. Circa l ‘ 80% del litocolato viene escreto nelle feci; il resto viene assorbito e convertito nel fegato nei suoi coniugati sulfolithocholyl scarsamente assorbiti. Durante la terapia con Chenodiol c’è solo un lieve aumento del litocolato biliare, mentre gli acidi biliari fecali sono aumentati da tre a quattro volte.
Il chenodiol è inequivocabilmente epatotossico in molte specie animali, compresi i primati subumani a dosi vicine alla dose umana. Sebbene la causa teorica sia il metabolita, l’acido litocolico, un’epatotossina stabilita, e l’uomo abbia un meccanismo efficiente per la solfatazione e l’eliminazione di questa sostanza, vi sono alcune prove che l’epatotossicità dimostrata è in parte dovuta al Chenodiol di per sé. L’epatotossicità dell’acido litocolico è caratterizzata biochimicamente e morfologicamente come colestatica.
L’uomo ha la capacità di formare coniugati solfato di acido litocolico. La variazione di questa capacità tra gli individui non è stata ben stabilita e un recente rapporto pubblicato suggerisce che i pazienti che sviluppano aumenti di aminotransferasi sierica indotta da Chenodiol sono poveri sulfatori di acido litocolico (vedere REAZIONI AVVERSE e AVVERTENZE).
Risultati clinici generali: Sia la desaturazione della bile che la dissoluzione clinica dei calcoli biliari di colesterolo sono correlati alla dose. Nel National Cooperative Gallstone Study (NCGS) che ha coinvolto 305 pazienti in ciascun gruppo di trattamento, i dosaggi di placebo e Chenodiol di 375 mg e 750 mg al giorno sono stati associati alla completa dissoluzione della pietra nello 0,8%, 5,2% e 13,5%, rispettivamente, dei soggetti arruolati nell’arco di 24 mesi di trattamento. Studi clinici non controllati con dosi più elevate di quelle utilizzate nel NCGS hanno mostrato tassi di dissoluzione completa dal 28% al 38% dei pazienti arruolati che ricevevano dosi di peso corporeo da 13 a 16 mg/kg/die per un periodo fino a 24 mesi. In uno studio prospettico con 15 mg / kg / die, il 31% dei pazienti arruolati a rischio chirurgico trattati per più di sei mesi (n = 86) ha raggiunto una completa dissoluzione confermata.
I tassi di dissoluzione osservati ottenuti con il trattamento con Chenodiol sono più elevati nei sottogruppi con determinate caratteristiche di pretrattamento. Nel NCGS, pazienti con pietre radiotrasparenti di piccole dimensioni (meno di 15 mm di diametro), la velocità osservata di completa dissoluzione è stata di circa il 20% su 750 mg/die. Nelle scie incontrollate che utilizzavano dosi da 13 a 16 mg/kg/die di Chenodiol, i tassi di dissoluzione completa per piccole pietre radiotrasparenti variavano dal 42% al 60%. Tassi di dissoluzione ancora più elevati sono stati osservati in pazienti con piccole pietre fluttuanti. (Vedi Pietre fluttuanti contro non galleggiabili sotto). Alcuni pazienti obesi e pazienti occasionali di peso normale non riescono a raggiungere la desaturazione della bile anche con dosi di Chenodiol fino a 19 mg / kg / die per ragioni sconosciute. Sebbene la dissoluzione sia generalmente più elevata con un aumento del dosaggio di Chenodiol, dosi troppo basse sono associate ad un aumento dei tassi di colecistectomia (vedere REAZIONI AVVERSE).
Le pietre si sono ripresentate entro cinque anni in circa il 50% dei pazienti dopo una completa dissoluzione confermata. Sebbene il ritrattamento con Chenodiol si sia dimostrato efficace nella dissoluzione di alcune pietre di nuova formazione, le indicazioni e la sicurezza del ritrattamento non sono ben definite. Gli aumenti delle aminotransferasi sieriche e la diarrea sono stati notevoli in tutti gli studi clinici e sono correlati alla dose (fare riferimento alle REAZIONI AVVERSE e alle avvertenze per informazioni complete).
Pietre galleggiabili contro non galleggiabili: una scoperta importante negli studi clinici è stata una differenza tra pietre galleggiabili e non galleggiabili, sia per quanto riguarda la storia naturale che la risposta al Chenodiol. Nel corso di due anni del National Cooperative Gallstone Study (NCGS), i pazienti trattati con placebo con calcoli fluttuanti (n = 47) hanno avuto tassi significativamente più alti di dolore biliare e colecistectomia rispetto ai pazienti con calcoli non fluttuanti (n = 258) (47% rispetto al 27% e 19% rispetto al 4%, rispettivamente). Il trattamento con Chenodiol (750 mg/die) rispetto al placebo è stato associato ad una significativa riduzione sia del dolore biliare che dei tassi di colecistectomia nel gruppo con calcoli fluttuanti (27% verso 47% e 1,5% verso 19%, rispettivamente). In uno studio clinico non controllato con 15 mg/kg/die, il 70% dei pazienti con calcoli galleggianti di piccole dimensioni (inferiori a 15 mm) (n = 10) ha avuto una completa dissoluzione confermata.
Nel NCGS in pazienti con calcoli non flottabili, Chenodiol non ha prodotto alcuna riduzione del dolore biliare e ha mostrato una tendenza ad aumentare il tasso di colecistectomia (8% versus 4%). Questo risultato è stato più pronunciato con dosi di Chenodiol inferiori a 10 mg / kg. Il sottogruppo di pazienti con calcoli non fluttuanti e una storia di dolore biliare ha avuto i più alti tassi di colecistectomia e aumenti delle aminotransferasi durante il trattamento con Chenodiol. Fatta eccezione per il sottogruppo NCGS con dolore biliare pretrattamento, aumenti dose-correlati aminotransferasi e diarrea si sono verificati con uguale frequenza in pazienti con pietre galleggiabili o non galleggiabili. Nello studio clinico non controllato di cui sopra, il 27% dei pazienti con calcoli non galleggiabili (n = 59) ha avuto una completa dissoluzione confermata, incluso il 35% con calcoli piccoli (meno di 15 mm) (n= 40) e solo l ‘ 11% con calcoli grandi e non galleggiabili (n= 19).
Dei 916 pazienti arruolati con NCGS, il 17,6% aveva calcoli osservati in forma verticale (raggio X orizzontale) per galleggiare nella bile carica di colorante durante la colecistografia orale con acido iopanoico. Altri ricercatori riportano risultati simili. Le pietre galleggianti non vengono rilevate dall’ecografia in assenza di colorante. L’analisi chimica ha dimostrato che le pietre galleggianti sono essenzialmente colesterolo puro.
Altre caratteristiche radiografiche e di laboratorio: le pietre radiotrasparenti possono avere cerchi o centri di opacità che rappresentano la calcificazione. Le pietre pigmentate e le pietre radiotrasparenti parzialmente calcificate non rispondono al Chenodiol. La calcificazione sottile può a volte essere rilevata nei raggi X del film piatto, se non evidente nel colecistogramma orale. Tra le pietre non galleggiabili, le pietre di colesterolo sono più adatte delle pietre pigmentate per essere levigate, meno di 0,5 cm di diametro e per verificarsi in numeri inferiori a 10. All’aumentare del numero di dimensioni della pietra e del volume, la probabilità di dissoluzione entro 24 mesi diminuisce. Disturbi emolitici, alcolismo cronico, cirrosi biliare e invasione batterica del sistema biliare predispongono alla formazione di calcoli biliari di pigmento. I calcoli pigmentati della cirrosi biliare primaria devono essere sospettati in pazienti con fosfati alcalini elevati, specialmente se sono presenti anticorpi anti-mitocondriali positivi. La presenza di cristalli microscopici di colesterolo nella bile della cistifellea aspirata e la dimostrazione della super saturazione del colesterolo mediante l’analisi dei lipidi biliari aumentano la probabilità che le pietre siano pietre di colesterolo.
SELEZIONE DEL PAZIENTE
Valutazione del rischio chirurgico: la chirurgia offre il vantaggio della rimozione immediata e permanente della pietra, ma comporta un rischio abbastanza elevato in alcuni pazienti. Circa il 5% dei pazienti colecistectomizzati ha sintomi residui o ha mantenuto i calcoli del dotto comune. Lo spettro del rischio chirurgico varia in funzione dell’età e della presenza di malattie diverse dalla colelitiasi. Di seguito è riportata la tabulazione selezionata dei risultati dello studio nazionale alotano (JAMA, 1968, 197:775-778): lo studio ha incluso 27.600 colecistectomie.
Mortalità per operazione (Tassi attenuati con denominatori adeguati a un decesso)
| * Include quelli con buona salute o malattia sistemica moderata, con o senza chirurgia d’urgenza. | |||
| ** Malattia sistemica grave o estrema, con o senza intervento chirurgico d’urgenza. | |||
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Pazienti a basso rischio* |
Colecistectomia |
Colecistectomia & Esplorazione del condotto comune |
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Donne |
0-49 anni. |
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50-69 anni. |
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Uomini |
0-49 anni. |
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50-69 anni. |
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Pazienti ad alto rischio** |
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Donne |
0-49 anni. |
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50-69 anni. |
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Uomini |
0-49 anni. |
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50-69 anni. |
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Le donne in buona salute, o che hanno solo moderata malattia sistemica, sotto i 49 anni di età hanno il tasso più basso (0.054%); gli uomini in tutte le categorie hanno un tasso di mortalità chirurgica due volte quello delle donne; l’esplorazione del condotto comune quadruplica i tassi in tutte le categorie; i tassi aumentano con ogni decennio di vita e aumentano di dieci volte o più in tutte le categorie con malattia sistemica grave o estrema.
I pazienti relativamente giovani che richiedono un trattamento potrebbero essere trattati meglio chirurgicamente che con Chenodiol, perché il trattamento con Chenodiol, anche se di successo, è associato ad un alto tasso di recidiva. Le conseguenze a lungo termine di cicli ripetuti di Chenodiol in termini di tossicità epatica, neoplasia e livelli elevati di colesterolo non sono noti.
L’attesa vigile ha il vantaggio che nessuna terapia può mai essere richiesta. Per i pazienti con calcoli silenziosi o minimamente sintomatici, il tasso di sintomi da moderati a gravi o complicanze del calcoli biliari è stimato tra il 2% e il 6% all’anno, portando a un tasso cumulativo del 7% e del 27% in cinque anni. Presumibilmente il tasso è più alto per i pazienti che hanno già sintomi.