Complicanze dell’anticoagulazione del citrato regionale: accumulo o sovraccarico?

Durante la terapia sostitutiva renale continua (CRRT) è necessaria una terapia anticoagulante per mantenere la pervietà del circuito. L’eparina è stata storicamente la scelta standard per l’anticoagulazione . Sfortunatamente, nel timore di complicanze emorragiche, l’eparina viene spesso somministrata a dosi sub-terapeutiche e spesso interrotta per le procedure. L’anticoagulazione risultante è comunemente insufficiente, portando a una scarsa durata del filtro .

L’anticoagulazione regionale del citrato (RCA) è un’alternativa attraente poiché fornisce l’anticoagulazione eccellente all’interno del circuito senza aumentare il rischio di spurgo . In studi randomizzati controllati e meta-analisi, RCA ha dimostrato di aumentare la vita del filtro e diminuire il tasso di complicanze, interruzioni della terapia, e costi rispetto a eparina. RCA è stato utilizzato in grandi centri terziari con tassi di complicazione molto bassi . RCA è ora raccomandato come strategia anticoagulante di prima linea per la CRRT in pazienti senza controindicazioni .

Date queste raccomandazioni, è probabile che la RCA venga gradualmente adottata in un numero crescente di centri, inclusi ospedali più piccoli e non accademici con meno esperienza con la CRRT. L’implementazione di RCA richiede protocolli particolarmente rigorosi e una formazione specifica del personale medico e infermieristico. In effetti, RCA non guidata potrebbe portare a complicazioni potenzialmente disastrose compensando i suoi potenziali benefici. La letteratura attualmente pubblicata potrebbe portare a una certa confusione per quanto riguarda l’interpretazione delle complicazioni RCA, in particolare per quanto riguarda i derangements acido-base.

Questo punto di vista mira a fornire chiarimenti sui disturbi acido-base associati al citrato e sulla loro gestione al capezzale. In particolare, gli autori vogliono proporre una chiara distinzione tra accumulo di citrato e sovraccarico di citrato, due nozioni intrecciate, che sono comunemente confuse.

Principi generali

Principi di anticoagulazione del citrato

Il citrato (C6H5O7) è un acido organico. È comunemente usato come anticoagulante come citrato di trisodio e, per gli emoderivati immagazzinati, come acido citrato destrosio (ACD). Le proprietà anticoagulanti del citrato sono legate alla sua elevata affinità per lo calcium calcio bivalente (Ca++). L’aggiunta di citrato al sangue provoca la formazione di complessi citrato–calcio (CCC), diminuendo efficacemente il livello di calcio libero ionizzato. Il magnesio ionizzato è anche chelato dal citrato, ma in misura minore. Poiché il calcio è un co-fattore obbligatorio della maggior parte degli enzimi della cascata di coagulazione, diminuzione mediata dal citrato nei livelli plasmatici di calcio inferiori a 0.35 mmol / l si traduce in anticoagulanti molto efficaci (Fig. 1) .

Numerosi protocolli per RCA sono stati proposti e testati . Differiscono per tipo di soluzione (ACD, citrato trisodico, soluzioni di citrato diluito) e modalità CRRT (emofiltrazione veno-venosa continua (CVVH), emodialisi veno-venosa continua (CVVHD), emodiafiltrazione veno-venosa continua (CVVHDF)). Tutti questi protocolli richiedono la somministrazione pre-filtro di una soluzione di citrato alla dose richiesta per raggiungere circa 3-4 mmol di citrato per litro di sangue nel circuito. Tale dose è solitamente sufficiente per ridurre il calcio ionizzato nell’intervallo target (da 0,2 a 0,35 mmol/l secondo il protocollo utilizzato). Il calcio post-filtro viene monitorato per garantire un’adeguata anticoagulazione e consentire l’aggiustamento della dose di citrato secondo modelli predefiniti. Nelle attuali macchine CRRT, il tasso di somministrazione del citrato è accoppiato con il flusso sanguigno, riducendo al minimo il rischio di variazione della concentrazione di citrato. Una soluzione di cloruro di calcio deve essere somministrata all’estremità del circuito o direttamente attraverso una linea centrale separata per compensare la perdita di calcio nell’effluente sotto forma di CCC (Fig. 2). Il tasso di reinfusione del calcio viene regolato in base al livello di calcio ionizzato sistemico misurato in sequenza (intervallo fisiologico mirato). Dopo la fase di inizio, deve essere eseguito un monitoraggio regolare (ogni 6 ore) dei livelli di calcio post-filtro, sistemico e totale (con calcolo del rapporto totale/ionizzato). Poiché, a seconda della composizione del dializzato/dei fluidi sostitutivi utilizzati, potrebbe essere necessario integrare anche il magnesio, è consigliabile anche un monitoraggio giornaliero dei livelli sierici di magnesio.

Clearance e metabolismo del citrato

Come illustrato in Fig. 2, una grande porzione di CCC viene rimossa attraverso l’emofiltro . La clearance del CCC è molto elevata (fino al 60%) a causa del loro basso peso molecolare (298 Dalton) associato alla loro elevata idrosolubilità conferita dalla carica negativa di un radicale carbossilato libero. Il loro coefficiente di setacciatura è 1.0. La clearance deve essere mantenuta il più alta possibile per ridurre al minimo la somministrazione di citrato al paziente. Questa clearance aumenta con il flusso di dializzato (maggiore è il flusso di dializzato, maggiore è la clearance). Nei modi convettivi, la clearance del citrato dipende dal flusso di filtrazione (maggiore è il flusso di filtrazione, maggiore è la clearance). CCC che non vengono rimossi attraverso il ritorno emofiltro al paziente. Sono metabolizzati nel fegato, nel muscolo e nel rene che si adattano al ciclo di Krebs (acido citrico). In condizioni normali, l’emivita del citrato è di circa 5 minuti. Il processo genera energia (2,48 KJ o 593 calorie per mmol di citrato), rilascia sodio e ioni di calcio .

Citrato e equilibrio acido-base

Le conseguenze acido-base della RCA sono spesso ridotte alla generazione di bicarbonato dal metabolismo del citrato. Sfortunatamente, questa semplificazione è imprecisa e la corretta comprensione dell’effetto del citrato sull’equilibrio acido-base richiede l’uso dell’approccio globale di Stewart . In breve, secondo questo approccio, il pH del sangue è determinato principalmente da tre variabili: PaCO2, forte differenza di ioni (SID) e concentrazione di acidi deboli. Il citrato appartiene alla categoria degli acidi deboli e il suo effetto dovrebbe essere quello di acidificare marcatamente una soluzione. I suoi tre radicali carbossilati hanno rispettivi valori pKa di 5,21, 4,28 e 2,92 a 25 °C). Tuttavia, nel plasma, a meno che il livello di calcio non sia estremamente basso (a livelli incompatibili con la vita), il citrato è presente solo sotto forma di CCC. In quella forma, la sua capacità acidificante è limitata dal legame del calcio ionizzato a due carbossilati adiacenti, lasciando solo una carica anionica residua (Fig. 3). Il CCC circolante porta quindi ad una lieve acidificazione plasmatica. In condizioni normali, questo effetto è trascurabile poiché i CCC vengono rapidamente eliminati dal sangue.

Tuttavia, l’impatto acido-base della RCA non è limitato all’effetto del citrato stesso. In effetti, la composizione e la quantità di liquido di dialisi/sostituzione utilizzato sono di grande importanza. Molte soluzioni di citrato hanno un alto contenuto di sodio (tre Na+ per una molecola di citrato). Questa somministrazione netta di sodio tende ad aumentare il SID plasmatico che porta all’alcalinizzazione plasmatica.

Nel complesso, quando il catabolismo del citrato è normale, RCA conduce all’alcalinizzazione del plasma. Questo effetto alcalinizzante è massimo con soluzioni di citrato trisodico e meno marcato con soluzioni ACD (che hanno un basso contenuto di sodio). In una certa misura, questa alcalinizzazione è desiderabile in quanto tampona la lesione renale acuta associata all’acidosi e normalizza il pH. Come discusso in ulteriori sezioni, in alcune situazioni cliniche in cui il catabolismo del citrato è marcatamente compromesso, il CCC tende ad accumularsi, generando un’acidosi lieve.

Accumulo di citrato e diagnosi alternative

L’accumulo di citrato è una complicanza temuta e potenzialmente letale della RCA. Fortunatamente, quando viene seguito un protocollo rigoroso, raramente si incontra . Al fine di evitare inutili interruzioni della terapia, è essenziale per il medico distinguere l’accumulo di citrato da altre situazioni con conseguente disturbo acido-base durante RCA: sovraccarico netto di citrato e insufficiente erogazione di trisodio-citrato. Le principali differenze tra queste entità sono riassunte nella tabella 1.

Accumulo di citrato

La capacità del corpo di metabolizzare il citrato è saturabile (Fig. 4). Se la somministrazione di citrato supera questa capacità, il citrato residuo, sotto forma di CCC, rimane nel sangue. In assenza di un test regolarmente disponibile per il livello ematico di citrato, l’accumulo di citrato può essere sospettato solo attraverso segni indiretti. Il segno più affidabile per l’accumulo di citrato è probabilmente un aumento del rapporto calcio totale / ionizzato (Ca / Ca++). Infatti, un aumento di questo rapporto dimostra un aumento del livello sierico del calcio legato all’anione, che nel contesto della RCA è quasi sinonimo di CCC circolante. Un valore di cut-off di 2,5 è generalmente riconosciuto come indicativo di accumulo significativo, ma una tendenza verso questo valore è altamente indicativo di accumulo in corso.

Altri segni sono comunemente osservati durante l’accumulo di citrato. Questi segni non devono essere considerati come criteri diagnostici, ma rappresentano segni premonitori di un potenziale accumulo di citrato. Di questi, un aumento delle esigenze di sostituzione del calcio potrebbe suggerire l’assenza di rilascio di calcio legato al CCC e dovrebbe indurre particolare attenzione da parte dei medici. Nell’accumulo palese di citrato, si osserva solitamente ipocalcemia, che potenzialmente porta a gravi complicanze. Allo stesso modo, la ricorrenza di acidosi metabolica ad alto gap anionico e l’aumento dei livelli sierici di lattato sono spesso osservati in concomitanza con l’accumulo di citrato. Si ritiene che queste anomalie non siano secondarie all’accumulo di citrato stesso, ma piuttosto a un processo primario comune che compromette il ciclo dell’acido tricarbossilico, riducendo il metabolismo del citrato e limitando il metabolismo del piruvato che porta alla generazione di lattato. Il CCC accumulato partecipa al gap anionico elevato e ad un forte gap ionico. Le conseguenze fisiopatologiche dell’accumulo di CCC sono presentate in Fig. 5.

Sovraccarico netto del citrato

Il sovraccarico netto del citrato è una complicazione comune, benigna e facile da gestire di RCA. Il sovraccarico di citrato è una situazione in cui la capacità dell’organismo di metabolizzare il citrato non viene raggiunta e tutti i complessi citrato–calcio vengono metabolizzati (Fig. 4). Il carico netto concomitante di ioni sodio porta all’alcalinizzazione plasmatica attraverso un aumento del SID. Non si osserva alcun aumento del calcio totale/ionizzato e i livelli di calcio ionizzato rimangono normali. Il sovraccarico netto di citrato è un segno di eccessiva somministrazione di citrato o, più frequentemente, di bassa clearance nell’emofiltro.

Insufficiente erogazione di trisodio-citrato

Insufficiente erogazione di trisodio-citrato è una situazione in cui il carico alcalotico somministrato al paziente è insufficiente per tamponare adeguatamente l’acidosi acuta associata a lesioni renali, con conseguente acidosi metabolica residua. Ciò può accadere se il flusso sanguigno è troppo basso proporzionale al flusso del dializzato.

In questa situazione, l’acidosi metabolica osservata non deve essere interpretata come risultante dall’accumulo di citrato. Al contrario, la risposta adeguata dovrebbe essere quella di aumentare il flusso sanguigno o di diminuire il flusso di dializzato. Gli elementi chiave qui sono il normale rapporto calcio totale / ionizzato e il tasso di sostituzione del calcio.

Situazioni a rischio di accumulo di citrato o sovraccarico netto

Alcune situazioni portano ad un aumento della consegna di citrato o ad una diminuzione della capacità metabolizzante. In base all’entità di questo processo e alla capacità del paziente di metabolizzare il CCC, potrebbe portare all’accumulo di citrato o al sovraccarico netto (Fig. 4).

Consegna in eccesso di citrato al paziente

L’infusione accidentale in eccesso di citrato può verificarsi in caso di errata configurazione del circuito (ad esempio,somministrazione di citrato post-filtro) o somministrazione di citrato quando la pompa del sangue viene interrotta. Questi problemi sono ora improbabili con i dispositivi CRRT di nuova generazione con moduli citrati integrati progettati per prevenire errori di gestione e aumentare la sicurezza. In particolare, la somministrazione di citrato è accoppiata alla pompa del sangue. Tali dispositivi fanno uso di tubi e connessioni specifiche, nonché codici colore, riducendo al minimo il rischio di errori durante la configurazione del circuito e l’uso.

La rimozione del citrato a livello di emofiltro può essere compromessa, con conseguente consegna in eccesso di citrato al paziente. Tale problema potrebbe verificarsi in modalità CVVH quando la velocità di ultrafiltrazione è impostata troppo bassa o in modalità CVVHD quando viene impostata una velocità di dialisi insufficiente. Queste complicazioni dovrebbero essere prevenute aderendo a un protocollo rigoroso. Una rapida perdita di clearance a livello del filtro è occasionalmente osservata in alcuni pazienti con intasamento precoce delle membrane. In tali situazioni, la consegna del citrato del paziente è superiore a quanto previsto dal modello matematico che guida le pompe e potrebbe verificarsi un sovraccarico. In questo caso, è necessaria una rapida sostituzione del circuito. Da notare, è improbabile che tale situazione si verifichi in modalità CVVH, poiché l’intasamento precoce sarebbe identificato da una maggiore pressione transmembrana.

La maggior parte di queste situazioni può essere prevenuta dall’educazione medica e infermieristica e la loro frequenza dovrebbe diminuire con l’aumentare dell’esperienza.

Diminuzione della metabolizzazione del citrato

In alcune situazioni la metabolizzazione del citrato è diminuita (Fig. 4 ter). La capacità di un paziente di metabolizzare il citrato è un processo dinamico a seconda delle caratteristiche basali e dello stato emodinamico, nonché della funzione mitocondriale. Pertanto, tali situazioni sono difficili da prevedere a priori, ma alcuni gruppi di pazienti devono essere considerati a rischio.

I pazienti con insufficienza epatica acuta o insufficienza epatica acuta su cronica sono stati classicamente descritti come con ridotta capacità metabolizzante del citrato. Tuttavia, la letteratura recente ha suggerito che la maggior parte dei pazienti in queste situazioni potrebbe elaborare comunque il citrato e che i marcatori classici della funzionalità epatica erano poveri predittori del rischio di accumulo di citrato . Come raffigurato in Fig. 4b, la capacità di questi pazienti di metabolizzare il citrato non è nulla ma semplicemente diminuita. Pertanto, è probabile che un protocollo associato alla somministrazione di citrato basso (dosi normali o leggermente ridotte associate ad una maggiore clearance) al paziente sia tollerato nella maggior parte delle situazioni.

È probabile che i pazienti con shock circolatorio abbiano una ridotta erogazione di ossigeno alle cellule con ridotta attività del ciclo di Krebs a causa della ridotta attività della catena di ossidazione mitocondriale. Allo stesso modo, alcune intossicazioni comunemente incontrate (biguanidi (ad es., metformina), ciclosporina, paracetamolo, tricloroetilene o propofol) possono portare al blocco mitocondriale e diminuire la capacità di metabolizzazione del citrato . In queste situazioni, è probabile una diminuzione transitoria della capacità metabolizzante del citrato.

Poiché tutte queste situazioni sono tipicamente associate a livelli elevati di lattato sierico, tale misurazione è un indicatore importante della capacità del corpo di metabolizzare il citrato. Tuttavia, la soglia di lattato al di sopra della quale RCA non deve essere utilizzato rimane da determinare.

Gestione

Quando si sospetta un accumulo di citrato o un sovraccarico, il carico netto di citrato infine somministrato al paziente deve essere rapidamente diminuito. Secondo il protocollo utilizzato, questo può essere ottenuto da 1) diminuendo la velocità del flusso sanguigno (diminuisce l’assunzione attraverso l’accoppiamento flusso sanguigno–citrato) o 2) aumentando la velocità di dialisi (CVVHD) o la velocità di filtrazione (CVVH) (aumenta la rimozione), o 3) diminuendo la concentrazione di citrato mirata all’interno del filtro.

Le due situazioni differiscono ampiamente per gravità e conseguenze potenziali. L’accumulo di citrato di solito si verifica in pazienti molto gravemente malati. A meno che non si osservi un rapido miglioramento dopo la diminuzione della consegna del citrato, la RCA deve essere sostituita da anticoagulazione del circuito alternativo. In questa situazione, è opportuno continuare a consentire l’autorizzazione della CCC per il CRRT. D’altra parte, il sovraccarico di citrato è un processo benigno e non dovrebbe indurre l’interruzione della terapia. Di solito è fissato con riduzione della consegna di citrato. La normalizzazione del pH, tuttavia, è un processo lento e la sua correzione richiede tempo.

Minimizzando il rischio di accumulazione del citrato

Un protocollo rigoroso per RCA dovrebbe applicarsi in tutti i centri per tutti i pazienti. Particolare attenzione deve essere prestata nei pazienti con sospetta ridotta capacità di metabolizzazione del citrato (insufficienza epatica acuta, shock circolatorio e intossicazioni). Nei centri con esperienza limitata con la tecnica, la RCA dovrebbe probabilmente essere considerata controindicata in tali pazienti.

Oltre a uno stretto monitoraggio del calcio ionizzato (post-filtro per l’efficacia e sistemico per la sicurezza), devono essere eseguite valutazioni regolari del Ca2+ totale/ionizzato e del pH.

In generale, i protocolli ben progettati dovrebbero mirare a ridurre al minimo la consegna di citrato ai pazienti. Questo obiettivo può essere raggiunto combinando diverse misure:

1. Deve essere usato un flusso sanguigno limitato. Infatti, poiché l’amministrazione del citrato è accoppiata a flusso sanguigno, flusso sanguigno più basso significa meno bisogno di citrato. Questo può essere facilmente ottenuto in modalità basate sulla diffusione. Da notare, nelle modalità diffusive, i bassi flussi di sangue non si traducono in una bassa purificazione del sangue per due motivi: 1) la velocità del dializzato rimane il fattore limitante e 2) le membrane ad alto flusso sono preferite per RCA, consentendo una clearance importante anche con flussi di sangue ridotti. La maggior parte dei protocolli che utilizzano modalità diffusive raccomanderebbe il flusso sanguigno tra 80 e 150 ml/min. Possono essere utilizzate tecniche puramente convettive ma con un rischio più elevato di complicanze metaboliche. In effetti, la combinazione di bassi flussi ematici (per limitare la somministrazione di citrato) e alti tassi di filtrazione (per ottimizzare la clearance CCC) porterebbe ad un’elevata frazione di filtrazione, aumentando il rischio di intasamento della membrana e diminuendo la clearance CCC. Questo problema può essere ridotto al minimo se le soluzioni di citrato diluito vengono utilizzate come prediluzione.

2. Gli alti tassi di dializzato / filtrazione dovrebbero essere favoriti per aumentare la rimozione del citrato.