Ecco cosa si sa di celastrol, ampiamente salutato nel 2015 per i suoi potenti effetti anti-obesità. Deriva dalle radici della vite del dio del tuono. Aumenta la sensibilità del cervello alla leptina, l’ormone che segnala che abbiamo avuto abbastanza da mangiare. Ha frenato l’assunzione di cibo di quasi l ‘ 80% nei topi obesi, producendo fino a una perdita di peso del 45%. E ‘ ora in fase 1 studi clinici condotti da ERX Pharmaceuticals; fase 2 studi sono in programma per iniziare quest’anno.
Ciò che non è stato conosciuto è come celastrol rende il cervello più sensibile alla leptina. Uno studio sulla medicina della natura di oggi fornisce finalmente una risposta.
Un team guidato da Umut Ozcan, MD, nella divisione di Endocrinologia presso il Boston Children’s Hospital, originariamente identificato celastrol attraverso uno schermo di oltre 1.000 composti. Ozcan più successivamente ha fondato ERX per prendere celastrol ed altri sensibilizzatori della leptina nello sviluppo clinico.
Ora, Ozcan e colleghi mostrano che celastrol funziona attraverso una via di segnalazione pro-infiammatoria, aumentando la quantità di un recettore chiamato IL1R1. Questo recettore, che riceve segnali dall’interleuchina 1 della citochina, è essenzialmente il gatekeeper per le azioni metaboliche di celastrol, lo studio ha trovato.
Questo è un nuovo capitolo per comprendere la regolazione della fame.
“Se elimini IL1R1, gli effetti sensibilizzanti e anti-obesità della leptina di celastrol sono completamente scomparsi”, afferma Ozcan, ricercatore senior dello studio.
I topi carenti di IL1R1 hanno anche perso altri benefici metabolici di celastrol,che includono la resistenza all’insulina e il diabete di tipo 2.
L’infiammazione è buona?
Scientificamente, la scoperta sembra alquanto sorprendente. Stimoli infiammatori-citochine o attivazione di vie di segnalazione infiammatorie — erano stati pensati per aiutare a guidare lo sviluppo di obesità e diabete di tipo 2.
Ma gli studi pubblicati dal team di Ozcan su Nature Medicine (2011) e Cell (2017) suggeriscono che la relazione tra infiammazione e obesità è più complessa di quanto precedentemente apprezzato. Questi studi hanno dimostrato che la segnalazione infiammatoria è effettivamente utile e necessaria per mantenere l’omeostasi del glucosio nel controllo. Infatti, la leptina stessa è una citochina pro-infiammatoria, osserva Ozcan.
“Credo che le cascate di segnalazione infiammatoria siano state erroneamente considerate come il capro espiatorio della ricerca sull’obesità e sul diabete”, afferma. “Al contrario, il nostro lavoro ha dimostrato che è probabilmente la disfunzione delle vie di segnalazione pro-infiammatorie che contribuisce allo sviluppo dell’obesità e del diabete di tipo 2. Il problema è che il corpo diventa resistente alla segnalazione delle citochine, piuttosto che l’azione delle citochine è il problema.”
In ogni caso, i ricercatori ritengono che possa esserepossibile utilizzare la segnalazione di citochine, tramite ILR1, per alterare il nostro metabolismoe aiutarci a perdere peso.
Trovare IL1R1
Il team di Ozcan ha identificato il ruolo di ILR1 attraverso un approccio graduale. I ricercatori hanno prima studiato come celastrol cambia l’espressione genica nell’ipotalamo, la parte del cervello in cui la leptina fa la sua segnalazione. Hanno creato tre gruppi: topi magri, topi resi obesi da sovralimentazione e topi che erano obesi perché mancavano di recettori di leptina funzionanti.
Analizzando l’RNA nell’ipotalamo in ciascun gruppo, Ozcan e colleghi hanno creato un elenco di geni la cui regolazione verso l’alto o verso il basso potrebbe spiegare plausibilmente gli effetti di celastrol.
Alla fine, la loro ricerca si è ristretta a geni alterati nei topi obesi che hanno mantenuto i loro recettori della leptina. IL1R1 è salito in cima alla lista.
Ascoltando leptin
Finora, celastrol sta producendo i risultati incoraggianti di perdita di peso nelle prove cliniche della fase iniziale. Ma se alla fine dovesse fallire, la scoperta di IL1R1 solleva nuove potenziali strade da esplorare.
“Ora indagheremo su cosa regola IL1R1”, dice OZCAN. “Potrebbe portare allo sviluppo di nuove molecole per il trattamento diobesità e malattie associate. Questo è un nuovo capitolo per capire ilregolazione della fame.”
Xudong Feng, PhD, e Dongxian Guan, PhD, della Divisione di Endocrinologia presso il Boston Children’s Hospital sono stati co-primi autori del documento. Lo studio è stato finanziato dal Dipartimento di Medicina del Boston Children’s Hospital, il National Institutes of Health e Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan è fondatore scientifico, azionista e membro del consiglio di amministrazione di ERX Pharmaceuticals.