Introduzione
Citomegalovirus (CMV) è il principale microbo influenzare negativamente il trapianto . La sindrome da CMV è stata riconosciuta fin dai primi giorni del trapianto renale. Nell’era pre-ganciclovir (GCV), l’unico trattamento era la riduzione dell’immunosoppressione .
Nel trapianto, prevenire un’infezione è importante quanto, se non più importante, curarne una; quindi la profilassi. La profilassi trimetorprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) ha ridotto la frequenza della polmonite da Pneumocystis (PCP). Nei pazienti sottoposti a trapianto, la CMV ha sia effetti diretti (ad es. colite) che indiretti. Questi ultimi includono il rigetto del trapianto e la suscettibilità alle infezioni batteriche o fungine, tra gli altri .
Non dovrebbero quindi esserci dubbi sull’importanza della profilassi della CMV nel trapianto. Se è disponibile un agente efficace, sicuro, facile da somministrare e non troppo costoso, allora dovrebbe essere somministrato a ogni destinatario del trapianto.
Il ruolo della profilassi viene messo in discussione a causa di un’alternativa interessante: la terapia preventiva (PRE). La terapia prevede la somministrazione di un agente antimicrobico a una popolazione nota per essere a rischio di malattia attiva o grave da un marcatore epidemiologico o di laboratorio. Quindi, l’agente anti-CMV non deve essere somministrato a tutti i riceventi del trapianto, ma potrebbe essere somministrato selettivamente a sottopopolazioni a rischio; questo potenzialmente consente di risparmiare sui costi e riduce la tossicità. Se viene dimostrato di essere sicuro nella pratica, allora sfiderà seriamente il ruolo della profilassi.
In effetti, questo è stato il caso. Sia la profilassi che la PRE riducono l’incidenza della malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto. Ora dobbiamo scegliere tra di loro .
Profilassi
I primi studi sulla profilassi consistevano nell’immunizzazione passiva con immunoglobuline CMV (Ig). La CMV Ig ha ridotto il rischio di malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto, ma tendeva a non proteggere i pazienti con D+R più sensibili . CMV Ig è costoso.
La profilassi con gli antivirali aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV) e i loro pro-farmaci, valaciclovir (VAC) e valganciclovir (VGC), protegge anche dalla malattia da CMV. Nel corso degli anni 1990, sono emersi dati che hanno dato ai medici trapianti opzioni in evoluzione per la profilassi della CMV.
In uno studio clinico randomizzato controllato con placebo (RCT) in pazienti sottoposti a trapianto renale, l’ACV ha ridotto il tasso di malattia sintomatica da CMV . Nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo (BMT), l’ACV per via endovenosa è risultata superiore al placebo nel ridurre il rischio di infezione da CMV e malattia. Rispetto a GCV, tuttavia, la profilassi ACV tendeva ad essere inferiore .
La formulazione orale di GCV, in un RCT per la profilassi contro l’infezione da CMV, si è dimostrata superiore al placebo, con il beneficio esteso al sottogruppo D+R.
Sebbene l’ACV fosse stata eclissata da GCV in gran parte degli anni ‘ 90, il suo pro-farmaco, VAC, proteggeva i riceventi renali sieronegativi dalla malattia da CMV . Il braccio VAC aveva una minore incidenza di rigetto acuto. I critici di questo studio hanno evidenziato problemi come l’alto tasso di malattia da CMV nel gruppo placebo .
Il pro-farmaco VGC ha anche dimostrato di essere sicuro ed efficace nei pazienti sottoposti a trapianto .
Quindi la profilassi funziona e sono disponibili diversi agenti. Ma la profilassi sembra implicare l’universalità; non è discriminatoria. Ogni singolo destinatario di trapianto riceve la profilassi PCP. Tuttavia, i destinatari del trapianto differiscono nel loro rischio di malattia da CMV. La profilassi universale, quindi, potrebbe essere eccessiva, specialmente perché GCV e VGC non sono privi di tossicità , quindi PRE.
Terapia preventiva
Schmidt et al. sottoposti a trapianto di midollo osseo (BMT) a un lavaggio bronco-alveolare (BAL) il giorno 35 e testato il fluido BAL mediante colture di flaconcini shell (SVC) per CMV. I pazienti che erano CMV-positivi sono stati randomizzati a GCV o placebo. Il tasso di polmonite da CMV nel gruppo CMV-negativo (senza profilassi) era del 12%; il tasso nel gruppo CMV-positivo randomizzato al placebo era del 70% e il tasso nel gruppo CMV-positivo randomizzato al GCV era del 25%. Nessun paziente che ha completato l’intero ciclo di GCV ha sviluppato polmonite da CMV.
In un editoriale di accompagnamento, Rubin ha coniato la frase PRE. Rubin ei suoi colleghi hanno sviluppato questa strategia lungo un’altra pista: definendo il rischio di malattia da CMV con un marker epidemiologico (piuttosto che di laboratorio), hanno elegantemente dimostrato i benefici del PRE. Nel loro istituto, 121 pazienti sottoposti a trapianto anticorpo-positivi che ricevevano anticorpi anti-linfociti sono stati randomizzati a GCV per via endovenosa o placebo. La riduzione della malattia da CMV nel braccio GCV è stata statisticamente significativa .
PRE non avrebbe potuto decollare senza progressi nella diagnostica CMV. Il test dell’antigenemia pp65 e l’applicazione diffusa della metodologia PCR hanno fornito ai medici i mezzi per monitorare l’attività della CMV . Gli studi hanno mostrato che questi saggi sono sensibili e specifici, con buoni valori predittivi negativi, che tendevano ad essere positivi prima dei sintomi .
I medici che si abbonavano a PRE potevano sospendere la somministrazione di GCV a tutti i pazienti sottoposti a trapianto fino a quando non si fosse verificata l’antigenemia pp65 o la dnemia. Questa strategia si è dimostrata efficace nel ridurre i tassi di infezione da CMV e malattia, anche nei pazienti D+R.
Problemi con la profilassi
Due problemi sono stati identificati come correlati alla profilassi: malattia da CMV ritardata e resistenza al GCV.
Shibolet et al. ha rilevato che alcuni pazienti sottoposti a trapianto hanno sviluppato la malattia da CMV più di 2 anni dopo il trapianto; l’insorgenza della malattia da CMV tardiva non è stata correlata con un uso precoce di profilassi antivirale o episodi di rigetto. In uno studio che impiegava 100 giorni di profilassi VGC, il 18% aveva sviluppato la malattia da CMV al marchio di 12 mesi .
La natura non discriminatoria della profilassi viola un principio di base delle malattie infettive, poiché un antibiotico viene somministrato per periodi prolungati a tutti i pazienti, indipendentemente dalla loro suscettibilità all’infezione da CMV. La conseguenza è la resistenza GCV. In un’unità che aveva gestito 240 pazienti sottoposti a trapianto di organi con profilassi GCV per 100 giorni, Limaye et al. ha osservato che 17 hanno sviluppato la malattia da CMV oltre 101 giorni dopo il trapianto; cinque di loro avevano un virus resistente al GCV. VGC, attraverso una migliore bio-disponibilità, potrebbe non essere associato a problemi simili, come suggerito di recente .
Problemi con PRE
Una debolezza di PRE è che l’antigene pp65 o il DNA possono essere rilevati poco prima, contemporaneamente o dopo le manifestazioni della malattia. L’opportunità di pre-empt è persa; si deve usare dosi di trattamento di GCV.
Paya et al. pazienti sottoposti a trapianto di fegato con PCR e SVC settimanali. Quando è stato rilevato DNA CMV, il paziente è stato randomizzato a p. o. GCV o placebo. Lo studio ha tentato di valutare l’utilità di p. o. GCV in PRE. La probabilità cumulativa di malattia da CMV era pari a zero nel braccio GCV, 5% nel braccio placebo. Tuttavia, nel 23% dei pazienti con D+R, la positività alla PCR è stata rilevata temporalmente così vicina in relazione all’insorgenza dell’infezione da CMV che l’uso di p.o. GCV è stato precluso.
Sebbene l’antigenemia pp65 e la dnemia da CMV precedano generalmente la malattia, questo non è universalmente il caso . Una spiegazione per questo è l’intervallo tra la raccolta del campione di sangue e il risultato—questo può essere correlato alla (mancanza di) frequenza dei prelievi di sangue o (mancanza di) frequenza delle esecuzioni di PCR. La spiegazione biologica potrebbe essere la rapidità della replicazione virale nei pazienti R. Nei pazienti immunocompromessi, il tempo di raddoppio del CMV è di circa un giorno .
Profilassi vs PRE
Profilassi e PRE sono stati confrontati in un RCT da Singh et al. . I pazienti sottoposti a trapianto di fegato sono stati randomizzati in due gruppi. Un gruppo ha ricevuto p. o. ACV. L’altro ha ricevuto i. v. GCV se le colture di sorveglianza hanno prodotto CMV. Il braccio ACV aveva più malattia CMV. Ci si chiede se questo studio ha mostrato la debolezza di ACV piuttosto che della strategia profilattica. Tuttavia, questi ricercatori hanno fornito impressionanti dati di follow-up che suggeriscono la superiorità di PRE: utilizzando VGC in un approccio preventivo, la malattia CMV ad esordio tardivo non è stata osservata. In effetti, nessuna malattia da CMV è stata registrata dopo 189 anni di follow-up . Significativamente, tuttavia, una meta-analisi ha suggerito che la profilassi ha ridotto il tasso di effetti indiretti della malattia da CMV, come le infezioni batteriche .
PRE—biologicamente superiore?
Nei destinatari di BMT, il recupero delle cellule CD8 + è importante per prevenire la malattia da CMV . I destinatari della BMT che hanno ricevuto la profilassi con GCV non sono riusciti a recuperare le risposte specifiche delle cellule T CD8+ e CD4+ CMV . Lo spazio non consente una discussione dettagliata dell’immunologia del CMV, ma nelle persone trattate con GCV, non tutti gli antigeni virali possono essere disponibili per attivare le risposte delle cellule T. Potrebbe sembrare che consentire la replicazione virale di basso grado, in modo che il repertorio completo di antigeni virali sia espresso, aiuti il recupero immunitario. Ma i dati nei pazienti trattati con BMT potrebbero non essere applicabili ai pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi.
La malattia da CMV tardiva può anche essere correlata alla continua necessità di immunosoppressione. Gli inibitori della calcineurina sono stati descritti come PCR in vivo . Ciclosporina non di per sé riattivare il virus latente, mentre gli anticorpi anti-linfociti fanno. Tuttavia, una volta presente il virus a replicazione attiva, ciclosporina, tacrolimus e rapamicina possono promuovere la replicazione virale. Una combinazione di queste teorie suggerisce che seguire da vicino il paziente per l’evidenza di attività virale e sopprimere il virus quando viene rilevata l’attività potrebbe aiutare con la ricostituzione immunitaria, mentre si prende cura degli effetti PCR in vivo degli inibitori della calcineurina.
Cost
Kusne et al. ha dimostrato che PRE era conveniente rispetto alla profilassi. Singhal et al. ha studiato un approccio di “profilassi mirata” contro la profilassi e ha scoperto che il primo costa £1587 in meno per anno di vita. Hanno raccomandato alle unità di trapianto di fegato di adottare una strategia mirata. Poiché il loro braccio di “profilassi mirata” non includeva il costo del monitoraggio dell’antigenemia o della dnemia pp65, questo non è del tutto PRE come viene comunemente praticato. Tuttavia, il loro articolo suggerisce che approcci mirati risparmiare denaro.
Conclusione
La tecnologia offre scelte che possono essere sconcertanti. Fino a quando il caso a favore o contro ogni strategia può essere fatto in modo convincente attraverso un RCT adeguatamente alimentato (e i punti finali dovrebbero includere gli effetti diretti e indiretti di CMV), noi medici dovremo trovare una via di mezzo che incoporates elementi di entrambe le strategie. I pazienti a più alto rischio di malattia da CMV-D + R-o i riceventi di anticorpi anti-linfociti-possono aver bisogno di profilassi, mentre altri pazienti possono essere seguiti dalla modalità preventiva.
Dichiarazione sui conflitti di interesse. Nessuno dichiarato.
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