Le cellule tumorali devono interagire sinergicamente con il loro microambiente circostante per formare una neoplasia e progredire ulteriormente per colonizzare organi distanti. Il microambiente può esercitare profondi effetti epigenetici sulle cellule attraverso interazioni derivate dalle cellule tra le cellule o attraverso fattori derivati dalle cellule depositati nel microambiente. La progressione tumorale implica la fuga immunitaria e innesca diversi processi che inducono sinergicamente una cooperazione tra cellule trasformate e stromali, che competono per lo spazio e le risorse come ossigeno e sostanze nutritive. Pertanto, l’ambiente extra cellulare e le interazioni eterotipiche del microambiente tissutale cooperano per promuovere la crescita del tumore, l’angiogenesi e la motilità delle cellule tumorali, attraverso un’elevata secrezione di citochine pleiotropiche e fattori solubili. La clusterina (CLU), ampiamente vista come una proteina enigmatica rappresenta uno dei numerosi fattori cellulari che condividono le informazioni intracellulari con il microambiente e ha anche una diffusione sistemica, unendo strettamente il “Dentro e Fuori” della cellula con una varietà ancora dibattuta di funzioni antagoniste. La molteplicità dei nomi per CLU è un’indicazione della complessità del problema e potrebbe riflettere, da un lato, la sua multifunzionalità, o in alternativa potrebbe mascherare una comunanza di funzione. Il ruolo postulato per CLU, ulteriormente supportato come molecola citoprotettiva prosurvival chaperone-like, sembra convincente, al contrario la sua funzione soppressore del tumore, come guida dei guardiani del genoma (DNA-repair proteins Ku70 / 80, Bax cell death inducer), potrebbe davvero riflettere l’espressione equilibrata delle sue diverse forme, sicuramente a seconda del cross talk intra – ed extracellulare microambiente. Il complicato equilibrio della rete di citochine e la regolazione della produzione di forme di CLU nel cancro e nelle cellule stromali rappresentano indubbiamente un potenziale collegamento tra le risposte adattative, la stabilità genomica e l’effetto dello spettatore dopo stress ossidativi e danni. Questa recensione si concentra sulle interazioni tumore-microambiente strettamente coinvolti nel controllo della crescita del cancro locale, invasione, e metastasi a distanza che svolgono un ruolo decisivo nella regolazione di CLU diverse forme di espressione e rilascio. Inoltre, ci concentriamo sull’azione pleiotropica della forma extracellulare di questa proteina, sCLU, che può svolgere un ruolo cruciale nel reindirizzare i cambiamenti stromali, alterando le comunicazioni intercellulari che legano i recettori della superficie cellulare e contribuendo ad influenzare la secrezione di chemochine in modo paracrino e autocrino. Ulteriori delucidazioni delle funzioni CLU all’interno e all’esterno (“dentro e fuori”) delle cellule tumorali sono giustificate per una comprensione più profonda dell’interazione tra tumore e stroma, suggerendo nuove strategie terapeutiche di cotargeting.