2.5.1 5-HT2 e blocco del recettore D2
Un esame di clozapine la relativa affinità per il 5-HT2 e recettori D2 mostra i primi ad essere maggiore di quest’ultimo (Tabella 4), suggerendo che le dosi cliniche produrre il grado di blocco D2 previsto dagli studi di correlazione, per esempio, Creese e collaboratori (1976), la maggior parte, se non tutti, centrale 5-HT2 recettori devono essere bloccate. La rilevanza di questa situazione è stata prima considerata in relazione alla responsabilità acuta dell’EPS, studi preclinici che hanno indicato un’interazione tra meccanismi dopaminergici e serotoninergici in relazione all’induzione o all’alleviamento della catalessi – un possibile correlato animale di EPS acuto indotto da neurolettici nell’uomo. La situazione qui è equivoca, alcuni studi indicano un ruolo contributivo per la serotonina nella produzione di catalessi (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), altri che non trovano alcuna influenza sulla catalessi indotta da neurolettici dopo trattamento con p-clorofenilalanina (Sarnek & Baran, 1975), metergolina (Vidali & Fregnan, 1979) o l’antagonista selettivo 5-HT2 ketanserin (Amt et al., 1986). Inoltre, i neurolettici classici correlati alla clozapina come clotiapina e loxapina, che presentano un’elevata affinità del recettore 5-HT2 (Tabella 4), dovrebbero mostrare una ridotta responsabilità EPS rispetto ad altri neurolettici se questa ipotesi fosse valida.
Altri lavoratori (Meltzer et al., 1989) hanno adottato un approccio diverso al problema 5-HT2, impiegando l’analisi multivariata dei dati di legame del recettore in vitro per distinguere tra neurolettici classici e non classici. Ciò li ha portati a concludere che una classificazione ragionevolmente accurata può essere fatta sulla base dei rapporti di affinità del recettore 5-HT2:D2, con una maggiore attività di blocco 5-HT2 rispetto a D2 che è un requisito per l’atipicità. Mentre questo sembrerebbe risolvere il problema, ad esempio, della natura classica della clotiapina (nessuna separazione tra l’attività di blocco 5-HT2 e D2), questo tipo di approccio è anche aperto a critiche. Questo deriva da: (1) l’inclusione di diversi agenti neurolettici nella classificazione e analisi, (2) l’insufficiente clinica feedback su diversi altri composti garantire la loro designazione di farmaci atipici, (3) la probabilità che alcune affinità del recettore stabiliti in vitro non riflettono i composti’ assoluto o relativo di attività in questi siti in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) e (4) la classificazione errata dell’agente induttore EPS amoxapina (una forma demetilata della loxapina neurolettica classica) come neurolettico atipico su questa base. Inoltre, se la downregolazione dei recettori corticali 5-HT2 dopo somministrazione acuta, subacuta o cronica viene presa come riflesso dell’interazione funzionale di un farmaco con questo recettore in vivo, gli stessi lavoratori hanno dimostrato che esiste una sovrapposizione sufficiente tra clozapina e diversi neurolettici classici (Matsubara & Meltzer, 1989) per mettere in discussione ulteriormente il contributo del blocco 5-HT2 al suo profilo EPS atipico. Gli studi clinici relativi a questa ipotesi sono ancora rari, anche se l’antagonista selettivo 5-HT2 ritanserin è stato segnalato per ridurre i sintomi extrapiramidali in pazienti che ricevono neurolettici classici (Bersani et al., 1986). Tuttavia, questo studio era di natura aperta, la gravità della EPS al basale era solo da lieve a moderata e i maggiori miglioramenti si sono verificati in relazione al tremore e all’acatisia piuttosto che alla rigidità e all’acinesia.
Mentre il contributo del blocco del recettore 5-HT2 della clozapina alla sua bassa responsabilità EPS è aperto al dibattito, potrebbe esserci una base migliore per considerare questa azione in relazione ai suoi effetti benefici sui sintomi negativi. Pertanto, diversi studi hanno riportato una deplezione di serotonina che si traduce in un miglioramento di questa classe di sintomi (Casacchia et al., 1975; De Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), e ci sono rapporti di risultati simili dopo il trattamento con antagonisti selettivi 5-HT2 (Reyntjens et al., 1986). Questi risultati, insieme a chiare indicazioni che la clozapina influenza la funzione centrale 5-HT nell’uomo (Ackenheil, 1989), supportano la tesi che l’antagonismo 5-HT2 del farmaco potrebbe avere un impatto positivo su questo aspetto del suo profilo atipico. D’altra parte, questo sembrerebbe di nuovo essere associato solo a un debole blocco D2 per spiegare il fallimento della loxapina e della clotiapina nel mostrare attività simile alla clozapina a questo riguardo.
Esperienza clinica con l’agente antipsicotico risperidone di nuova introduzione (Janssen et al., 1988), che mostra una simile affinità relativa per i recettori 5-HT2 e D2 come clozapina, si prevede anche di far più luce sul contributo del blocco della serotonina verso l’attività neurolettica atipica.