Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell ‘ aggregazione piastrinica escl. eparina, Codice ATC: B01AC-04.
Meccanismo d’azione
Clopidogrel è un profarmaco, uno dei cui metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l’aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosina difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12 e la successiva attivazione ADP-mediata del complesso glicoproteico GPIIb/IIIa, inibendo così l’aggregazione piastrinica. A causa del legame irreversibile, le piastrine esposte sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) e il recupero della normale funzione piastrinica avviene ad una velocità coerente con il turnover piastrinico. L’aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dall’ADP è anche inibita bloccando l’amplificazione dell’attivazione piastrinica mediante ADP rilasciata.
Poiché il metabolita attivo è formato dagli enzimi CYP450, alcuni dei quali polimorfici o soggetti ad inibizione da parte di altri medicinali, non tutti i pazienti avranno un’adeguata inibizione piastrinica.
Effetti farmacodinamici
Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una sostanziale inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP sin dal primo giorno; questo è aumentato progressivamente e ha raggiunto lo stato stazionario tra il giorno 3 e il giorno 7. Allo steady state, il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra il 40% e il 60%. L ‘aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori basali, generalmente entro 5 giorni dall’ interruzione del trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 5 studi in doppio cieco condotti su oltre 88.000 pazienti: lo studio CAPRIE, un confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A che confrontano clopidogrel con placebo, entrambi medicinali somministrati in associazione ad ASA e ad altra terapia standard.
Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia periferica accertata
Lo studio CAPRIE ha incluso 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestata da infarto miocardico recente (< 35 giorni), ictus ischemico recente (tra 7 giorni e 6 mesi) o arteriopatia periferica accertata (PAD). I pazienti sono stati randomizzati a clopidogrel 75 mg / die o ASA 325 mg / die e sono stati seguiti per 1-3 anni. Nel sottogruppo dell’infarto miocardico, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto ASA per i primi giorni successivi all’infarto miocardico acuto.
Clopidogrel ha ridotto significativamente l ‘ incidenza di nuovi eventi ischemici (end point combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi intention to treat, sono stati osservati 939 eventi nel gruppo trattato con clopidogrel e 1.020 eventi con ASA (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%,; p = 0.045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, ad altri 10 pazienti cui è stato impedito di manifestare un nuovo evento ischemico. L’analisi della mortalità totale come endpoint secondario non ha mostrato alcuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).
In un’analisi di sottogruppo per condizione qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico e PAD) il beneficio è apparso più forte (raggiungimento della significatività statistica a p=0,003) nei pazienti arruolati a causa di PAD (specialmente quelli che avevano anche una storia di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e più debole (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da -5,7 a 18,7 ). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è risultato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = -4,0%; IC: da -22,5 a 11,7 ). Inoltre, un’analisi dei sottogruppi per età ha suggerito che il beneficio di clopidogrel nei pazienti di età superiore ai 75 anni era inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤75 anni.
Poiché lo studio CAPRIE non è stato alimentato per valutare l’efficacia dei singoli sottogruppi, non è chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo tra le condizioni qualificanti siano reali o il risultato della possibilità.
Sindrome coronarica acuta
Lo studio CURE ha incluso 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta non sopraelevata del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), che presentavano entro 24 ore dalla comparsa del più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia. Ai pazienti è stato richiesto di presentare variazioni ECG compatibili con una nuova ischemia o un aumento degli enzimi cardiaci o della troponina I o T ad almeno il doppio del limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati a clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6.259) o placebo (N=6.303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino a un anno. In CURE, 823 (6,6%) pazienti hanno ricevuto una terapia concomitante con antagonisti del recettore GPIIb/IIIa. Le eparine sono state somministrate in più del 90% dei pazienti e la percentuale relativa di sanguinamento tra clopidogrel e placebo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina.
Il numero di pazienti che hanno riscontrato l’endpoint primario è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC al 95% del 10% -28%; p=0.00009) per il gruppo trattato con clopidogrel (riduzione del rischio relativo del 17% quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, del 29% quando sono stati sottoposti ad angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) con o senza stent e del 10% quando sono stati sottoposti ad innesto di bypass coronarico (CABG)). Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario), con riduzioni del rischio relativo del 22% (IC: 8,6; 33,4), 32% (IC: 12,8; 46,4), 4% (IC: -26,9; 26,7), 6% (IC: -33,5; 34,3) e 14% (IC: -31,6; 44,2), durante gli intervalli di studio di 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente. Pertanto, dopo 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non è stato ulteriormente aumentato, mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).
L’uso di clopidogrel in CURE è stato associato a una diminuzione della necessità di terapia trombolitica (RRR = 43,3%; IC: 24,3%, 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).
Il numero di pazienti che hanno manifestato l’endpoint co-primario (morte CV, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 1.187 (18.8%) nel gruppo trattato con placebo, una riduzione del rischio relativo del 14% (IC al 95% del 6% -21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel. Questo beneficio è stato principalmente determinato dalla riduzione statisticamente significativa dell’incidenza di IM . Non è stato osservato alcun effetto sul tasso di reospitalizzazione per angina instabile.
I risultati ottenuti in popolazioni con caratteristiche diverse (ad esempio angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) erano coerenti con i risultati dell’analisi primaria. In particolare, In una analisi post-hoc in 2,172 pazienti (17% del totale CURA della popolazione) che sono stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent CURA di), i dati hanno mostrato che clopidogrel rispetto al placebo, ha dimostrato una significativa RRR del 26,2% favorisce il clopidogrel per la co-endpoint primario (CV morte, MI, ictus) e anche una significativa RRR del 23,9% per il secondo co-endpoint primario (CV morte, MI, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati di questo sottoinsieme sono in linea con i risultati complessivi dello studio.
I benefici osservati con clopidogrel erano indipendenti da altre terapie cardiovascolari acute e a lungo termine (quali eparina/LMWH, antagonisti del GPIIb/IIIa, medicinali ipolipemizzanti, beta bloccanti e ACE-inibitori). L’efficacia di clopidogrel è stata osservata indipendentemente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giorno).
In pazienti con infarto miocardico acuto con innalzamento del segmento ST, la sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi randomizzati, controllati verso placebo, in doppio cieco, CLARITY e COMMIT.
Lo studio CLARITY ha incluso 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall ‘ inizio di un infarto miocardico con innalzamento del tratto ST e programmati per una terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1.752) o placebo (n=1.739), entrambi in associazione con ASA (da 150 a 325 mg come dose di carico, seguita da 75 a 162 mg/die), un agente fibrinolitico e, se appropriato, eparina. I pazienti sono stati seguiti per 30 giorni. L ‘endpoint primario era l’ insorgenza del composto di un ‘arteria occlusa correlata all’ infarto nell ‘angiogramma predisponente, o morte o infarto miocardico ricorrente prima dell’ angiografia coronarica. Per i pazienti che non sono stati sottoposti ad angiografia, l’endpoint primario era la morte o l’infarto miocardico ricorrente entro il giorno 8 o la dimissione ospedaliera. La popolazione di pazienti comprendeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti ≥ 65 anni. Un totale del 99,7% dei pazienti ha ricevuto fibrinolitici (fibrin specifici: 68,7%, non fibrin specifici: 31,1%), 89,5% eparina, 78,7% beta bloccanti, 54,7% ACE inibitori e 63% statine.
Il quindici percento (15,0%) dei pazienti nel gruppo trattato con clopidogrel e il 21,7% nel gruppo trattato con placebo ha raggiunto l’endpoint primario, con una riduzione assoluta di 6.riduzione delle probabilità del 7% e del 36% a favore di clopidogrel (IC 95%: 24, 47%; p < 0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle arterie occluse correlate all’infarto. Questo beneficio è risultato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati, inclusi età e sesso dei pazienti, localizzazione dell’infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.
Lo studio 2×2 factorial design COMMIT ha incluso 45.852 pazienti che presentavano entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi di sospetta infarto miocardico con anomalie ECG di supporto (es. elevazione del tratto ST, depressione del tratto ST o blocco di branca sinistra). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22.961) o placebo (n = 22.891), in associazione con ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione ospedaliera. Gli endpoint co-primari erano la morte per qualsiasi causa e la prima comparsa di reinfarto, ictus o morte. La popolazione comprendeva il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% di pazienti trattati con fibrinolitici.
Clopidogrel ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per qualsiasi causa del 7% (p=0,029) e il rischio relativo della combinazione di reinfarto, ictus o morte del 9% (p=0.002), che rappresentano una riduzione assoluta rispettivamente dello 0,5% e dello 0,9%. Questo beneficio era coerente tra età, sesso e con o senza fibrinolitici, ed è stato osservato già nelle 24 ore.
De-escalationofP2Y12 Inhibitor AgentsinACS
Il passaggio da un inibitore del recettore P2Y12 più potente a clopidogrel in associazione con aspirina dopo fase acuta in ACS è stato valutato in due studi randomizzati sponsorizzati da sperimentatori (ISS)-TOPIC e TROPICAL – ACS-con dati di outcome clinico.
Il beneficio clinico fornito dai più potenti inibitori della P2Y12, ticagrelor e prasugrel, nei loro studi registrativi è correlato ad una significativa riduzione degli eventi ischemici ricorrenti (inclusa trombosi acuta e subacuta dello stent, infarto miocardico e rivascolarizzazione urgente). Sebbene il beneficio ischemico sia stato costante per tutto il primo anno, una maggiore riduzione delle recidive ischemiche dopo ACS è stata osservata durante i primi giorni successivi all ‘ inizio del trattamento. Al contrario, le analisi post-hoc hanno dimostrato aumenti statisticamente significativi del rischio di sanguinamento con i più potenti inibitori della P2Y12, che si verificano prevalentemente durante la fase di mantenimento, dopo il primo mese post – ACS. TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati progettati per studiare come mitigare gli eventi emorragici mantenendo l’efficacia.
ARGOMENTO (Tempistica dell’inibizione piastrinica dopo sindrome coronarica acuta)
Questo studio randomizzato in aperto includeva pazienti con ACS che richiedevano PCI. Ai pazienti trattati con aspirina e con un bloccante P2Y12 più potente e senza eventi avversi a un mese è stato assegnato il passaggio a aspirina a dose fissa più clopidogrel (DAPT (terapia antiaggregante doppia de-escalation)) o la continuazione del loro regime farmacologico (DAPT immodificato).
Complessivamente, sono stati analizzati 645 dei 646 pazienti con STEMI o NSTEMI o angina instabile (DAPT de-escalated (n=322); DAPT immodificato (n=323)). Il follow-up a un anno è stato eseguito per 316 pazienti (98,1%) nel gruppo DAPT de-escalated e 318 pazienti (98,5%) nel gruppo DAPT immodificato. Il follow-up mediano per entrambi i gruppi è stato di 359 giorni. Le caratteristiche della coorte studiata erano simili nei 2 gruppi.
L’outcome primario, un composto di morte cardiovascolare, ictus, rivascolarizzazione urgente e sanguinamento da BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 a 1 anno dopo ACS, si è verificato in 43 pazienti (13,4%) nel gruppo DAPT de-escalated e in 85 pazienti (26,3%) nel gruppo DAPT immodificato (p< 0,01). Questa differenza statisticamente significativa è stata determinata principalmente da un minor numero di eventi emorragici, senza alcuna differenza riportata negli endpoint ischemici (p=0.36), mentre il sanguinamento da BARC ≥2 si è verificato meno frequentemente nel gruppo DAPT de-intensificato (4,0%) rispetto al 14,9% nel gruppo DAPT immodificato (p<0,01). Eventi emorragici definiti come tutti i BARC si sono verificati in 30 pazienti (9,3%) nel gruppo DAPT de-escalation e in 76 pazienti (23,5%) nel gruppo DAPT immodificato (p<0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Questo studio randomizzato in aperto ha incluso 2.610 pazienti con ACS biomarker-positivi dopo PCI di successo. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o prasugrel 5 o 10 mg/die (Giorni 0-14) (n=1309), o prasugrel 5 o 10 mg/die (Giorni 0-7), poi declassati a clopidogrel 75 mg/die (Giorni 8-14) (n=1309), in associazione con ASA (<100 mg/die). Al giorno 14 è stato eseguito il test di funzionalità piastrinica (PFT). I pazienti trattati solo con prasugrel hanno continuato il trattamento con prasugrel per 11,5 mesi.
I pazienti de-intensificati sono stati sottoposti a test di reattività piastrinica elevata (HPR). Se HPR≥46 unità, i pazienti sono stati nuovamente sottoposti a prasugrel 5 o 10 mg/die per 11,5 mesi; se HPR< 46 unità, i pazienti hanno continuato il trattamento con clopidogrel 75 mg/die per 11,5 mesi. Pertanto, il braccio di de-escalation guidata ha avuto pazienti in trattamento con prasugrel (40%) o clopidogrel (60%). Tutti i pazienti hanno continuato il trattamento con aspirina e sono stati seguiti per un anno.
L ‘endpoint primario (l’ incidenza combinata di morte CV, infarto miocardico, ictus e sanguinamento da BARC di grado ≥2 a 12 mesi) è stato raggiunto mostrando non inferiorità. Novantacinque pazienti (7%) nel gruppo di de-escalation guidato e 118 pazienti (9%) nel gruppo di controllo (p non inferiorità=0,0004) hanno avuto un evento. La de-escalation guidata non ha determinato un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5% nel gruppo di de-escalation vs 3,2% nel gruppo di controllo; p non inferiorità=0,0115), né nell’endpoint secondario chiave del sanguinamento da BARC ≥2 ((5%) nel gruppo di de-escalation rispetto al 6% nel gruppo di controllo (p=0,23)). L’incidenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (classe BARC da 1 a 5) è stata del 9% (114 eventi) nel gruppo di de – escalation guidata rispetto all ‘ 11% (137 eventi) nel gruppo di controllo (p=0,14).
Fibrillazione atriale
Gli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, studi separati nel programma ACTIVE, includevano pazienti con fibrillazione atriale (AF) che avevano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di arruolamento, i medici hanno arruolato pazienti in ACTIVE-W se erano candidati alla terapia con antagonista della vitamina K (VKA) (come warfarin). Lo studio ACTIVE-A ha incluso pazienti che non potevano ricevere la terapia con VKA perché non erano in grado o non volevano ricevere il trattamento.
Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che il trattamento anticoagulante con antagonisti della vitamina K è stato più efficace rispetto a quello con clopidogrel e ASA.
Lo studio ACTIVE-A (N=7.554) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha confrontato clopidogrel 75 mg/die + ASA (N=3.772) con placebo + ASA (N=3.782). La dose raccomandata per ASA era compresa tra 75 e 100 mg / die. I pazienti sono stati trattati fino a 5 anni.
I pazienti randomizzati nel programma ATTIVO erano quelli che presentavano AF documentata, cioè permanenti AF o almeno 2 episodi intermittenti, AF negli ultimi 6 mesi, e aveva almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni o di età dai 55 ai 74 anni e il diabete mellito che richiedono terapia farmacologica o documentata precedente MI o malattia coronarica documentata; trattati per ipertensione sistemica; precedente ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), o non-CNS embolia sistemica; disfunzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione ventricolare sinistra <45%; o documentata malattia vascolare periferica. Il punteggio medio di CHADS2 era 2.0 (intervallo 0 -6).
I principali criteri di esclusione per i pazienti sono stati documentati: ulcera peptica nei 6 mesi precedenti; precedente emorragia intracerebrale; trombocitopenia significativa (conta piastrinica < 50 x 109/l); necessità di clopidogrel o anticoagulanti orali (OAC); o intolleranza a uno qualsiasi dei due composti.
Il settantatré percento (73%) dei pazienti arruolati nello studio ACTIVE-A non era in grado di assumere VKA a causa della valutazione del medico, dell’incapacità di rispettare il monitoraggio dell’INR (international Normalised ratio), della predisposizione alla caduta o al trauma cranico o del rischio specifico di sanguinamento; per il 26% dei pazienti, la decisione del medico era basata sulla riluttanza del paziente a prendere VKA.
La popolazione di pazienti comprendeva il 41,8% di donne. L’età media era di 71 anni, il 41,6% dei pazienti era ≥75 anni. Un totale del 23,0% dei pazienti ha ricevuto antiaritmici, 52,1% beta-bloccanti, 54.6% ACE inibitori e 25,4% statine.
Il numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario (il tempo della prima insorgenza di ictus, MI, camere non-CNS embolia sistemica o morte vascolare) è stato 832 (22.1%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e 924 (24.4%) trattati con placebo + ASA gruppo (riduzione del rischio relativo di 11.1%; IC 95% del 2,4% a 19,1%; p=0,013), principalmente a causa di una riduzione dell’incidenza di ictus. Ictus si sono verificati in 296 (7,8%) pazienti trattati con clopidogrel + ASA e 408 (10,8%) pazienti trattati con placebo + ASA (riduzione del rischio relativo, 28,4%; IC al 95%, da 16,8% a 38.3%; p = 0,00001).
Popolazione pediatrica
In uno studio di incremento della dose su 86 neonati o lattanti fino a 24 mesi di età a rischio di trombosi (PICOLO), clopidogrel è stato valutato a dosi consecutive di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg nei neonati e nei lattanti e di 0,15 mg/kg solo nei neonati. La dose di 0,2 mg / kg ha raggiunto l’inibizione percentuale media del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da 5 µM ADP) che era paragonabile a quella degli adulti che assumevano Plavix 75 mg/die.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (CLARINET), 906 pazienti pediatrici (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita cianotica palliata con shunt arterioso sistemico-polmonare sono stati randomizzati a ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) o placebo (n=439) insieme alla terapia di base concomitante fino al momento dell’intervento chirurgico di secondo stadio. Il tempo medio tra la palliazione dello shunt e la prima somministrazione del medicinale in studio è stato di 20 giorni. Circa l ‘ 88% dei pazienti ha ricevuto ASA concomitante (range da 1 a 23 mg/kg/die). Non c’è stata differenza significativa tra i gruppi nell’endpoint composito primario di morte, trombosi dello shunt o intervento cardiaco correlato prima dei 120 giorni di età a seguito di un evento considerato di natura trombotica (89 per il gruppo clopidogrel e 90 per il gruppo placebo) (vedere paragrafo 4.2). Il sanguinamento è stata la reazione avversa più frequentemente riportata in entrambi i gruppi trattati con clopidogrel e placebo; tuttavia, non vi è stata alcuna differenza significativa nel tasso di sanguinamento tra i gruppi. Nel follow-up di sicurezza a lungo termine di questo studio, 26 pazienti con lo shunt ancora in vigore a un anno di età hanno ricevuto clopidogrel fino a 18 mesi di età. Durante questo follow-up a lungo termine non sono stati rilevati nuovi problemi di sicurezza.
Le prove per CLARINETTO e PICOLO sono state condotte utilizzando una soluzione costituita di clopidogrel. In uno studio sulla biodisponibilità relativa negli adulti, la soluzione costituita di clopidogrel ha mostrato un’estensione simile e un tasso di assorbimento leggermente superiore del principale metabolita circolante (inattivo) rispetto alla compressa autorizzata.