Background
Le benzodiazepine (BZD) sono una grande famiglia di farmaci del sistema nervoso centrale (SNC). Questo gruppo è costituito da diazepam, chlordiazepoxide, flurazepam, clonazepam, midazolam e alprazolam. Alcuni dei marchi di questa categoria, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® e Versed®, sono in circolazione da molto tempo. Tutti i BZD sono classificati come sostanze controllate dallo schema IV, in grado di causare dipendenza, tolleranza e abuso. Gli effetti tossici associati all’esposizione cronica sono secondari alla presenza del farmaco e dei metaboliti e includono stato mentale depresso, atassia, vertigini, vertigini, affaticamento, compromissione della coordinazione motoria, confusione, disorientamento e amnesia anterograda. Si verificano anche effetti paradossali di eccitazione psicomotoria, delirio e aggressività. Questi effetti cronici sono più comuni negli anziani, nei bambini e nei pazienti con malattia renale o epatica.
Il diazepam (Valium®), un derivato del BZD, è un precursore in questa famiglia; è molto noto per le sue azioni psicolettiche e ansiolitiche. È un solido cristallino, molto leggermente solubile in acqua, solubile in alcool e liberamente solubile in cloroformio. Viene utilizzato principalmente nel trattamento di disturbi d’ansia, convulsioni e stato epilettico. Fegato citocromo P450 enzimi metabolizzano diazepam e molto poco farmaco immodificato viene eliminato nelle urine. La n-demetilazione epatica provoca la formazione del metabolita attivo desmetildiazepam (o nordiazepam). Questo metabolita è idrossilato per formare oxazepam, che è coniugato a oxazepam glucuronide (metabolita minore è temazepam). I principali principi attivi presenti nel sangue sono diazepam e desmetildiazepam. L’escrezione urinaria di diazepam è principalmente sotto forma di coniugati di solfato e glucuronide e rappresenta la maggior parte della dose ingerita. Il diazepam viene escreto nel latte materno in quantità significative e nel sudore in quantità nanogram. Valium è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al diazepam, nei pazienti pediatrici e nei pazienti con miastenia grave, grave insufficienza respiratoria, grave insufficienza epatica, gravidanza e sindrome da apnea del sonno. Il diazepam non è classificabile per quanto riguarda la sua cancerogenicità nell’uomo (Gruppo 3). Gli eventi avversi più comunemente riscontrati sono atassia, euforia (3%, gel rettale), incoordinazione (3%, gel rettale), sonnolenza, eruzione cutanea (3%, gel rettale) e diarrea (4%, gel rettale).
Il clordiazepossido (Librium®) è ampiamente metabolizzato nel fegato e ha un’emivita molto lunga. Oltre al suo uso come ansiolitico, è anche usato nelle sindromi da astinenza da alcol. Il danno epatico da BZD è probabilmente dovuto ad un metabolita intermedio prodotto raramente. Come con altre BZD, la terapia con clordiazepossido non è associata ad aumenti di aminotransferasi sierica o fosfatasi alcalina e sono state riportate lesioni epatiche clinicamente evidenti da questa BZD, ma sono molto rare. L’attività ansiolitica tipica del BZDs è mediata dalla loro capacità di migliorare l’inibizione mediata dall’acido gamma-aminobutirrico (GABA) della trasmissione sinaptica attraverso il legame con il recettore GABAA. L’uso di chlordiazepoxide negli Stati Uniti è iniziato nel 1960, e ha goduto di popolarità per molti anni. Non è più un BZD comunemente prescritto, essendo stato sostituito da altri BZD con farmacocinetica, emivita e tolleranza più favorevoli. Gli effetti collaterali più comuni di chlordiazepoxide sono dose correlati e comprendono sonnolenza, letargia, atassia, disartria e vertigini. La tolleranza si sviluppa alla maggior parte di questi effetti collaterali e agli effetti ansiolitici pure. Sono stati riportati alcuni decessi a dosi superiori a 700 mg con clordiazepossido.
Flurazepam (Dalmane®), disponibile anche in forma cloridrato, è disponibile in più forme generiche e precedentemente con il marchio Dalmane®. L’uso di flurazepam negli Stati Uniti è iniziato nel 1970 per la gestione a breve termine dell’insonnia. Come il clordiazepossido, il flurazepam era un farmaco ampiamente prescritto per il sonno, ma non ha più la stessa popolarità. È un BZD somministrato per via orale per il trattamento dell’insonnia. Non è stato riportato che l ‘esposizione a Flurazepam sia associata ad aumenti dell’ aminotransferasi sierica o della fosfatasi alcalina; è stato riportato un danno epatico clinicamente evidente da Flurazepam, ma è molto raro. Flurazepam è metabolizzato estesamente nel fegato al suo metabolita attivo, che poi è excreted nell’urina. L’attività sedativa e soporifera di questo composto segue le regole BZD come descritto in precedenza. Flurazepam, è controindicato durante la gravidanza (US Food and Drug Administration (FDA) categoria X). La sicurezza e l’efficacia del flurazepam nei bambini di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. Gli effetti residui di una singola dose sono più evidenti dopo diazepam, lorazepam e nitrazepam rispetto a flurazepam e triazolam. Durante la somministrazione ripetuta, gli effetti del flurazepam possono persistere per oltre 10 ore.
Clonazepam (Klonopin®) è stato approvato come agente antiepilettico negli Stati Uniti nel 1997; più di 20 milioni di prescrizioni vengono riempite ogni anno. Clonazepam è attualmente indicato per la gestione delle crisi di assenza e crisi miocloniche nei bambini, nonché disturbi convulsivi generalizzati sia negli adulti che nei bambini. Clonazepam è efficace in stato epilettico, ma diazepam e lorazepam sono preferibili a causa della loro emivita più lunga. Clonazepam è anche usato per la sindrome delle gambe senza riposo, disartria, disturbi tic, disturbo di panico e mania acuta. Gli effetti collaterali del clonazepam sono correlati alla dose e comprendono sonnolenza, letargia, atassia, disartria e vertigini. La tolleranza si sviluppa a questi effetti collaterali, ma la tolleranza può anche svilupparsi agli effetti antiseizure. Clonazepam come con altri BZD è raramente associato con alanina transaminasi sierica (ALT) aumenti, e clinicamente evidente danno epatico da clonazepam è formazione estremamente rara. Il sovradosaggio di clonazepam può produrre molti effetti avversi, come sonnolenza (3 37% dei pazienti), confusione, atassia, riflessi diminuiti o coma. FDA gravidanza analisi dei fattori di rischio ha classificato Klonopin come categoria D. Klonopin metaboliti sono escreti dai reni; per evitare il loro accumulo eccessivo, si deve usare cautela nella somministrazione del farmaco a pazienti con funzionalità renale compromessa.
Midazolam (Versed®) agisce a livello delle regioni limbiche, talamiche e ipotalamiche del SNC attraverso il potenziamento del GABA (neurotrasmettitore inibitorio), principalmente diminuendo l’attività delle cellule neurali in tutte le regioni del SNC. L’ansia è diminuita inibendo l’eccitazione corticale e limbica. Midazolam promuove il rilassamento attraverso l’inibizione della via riflessa del motore spinale e deprime direttamente la funzione muscolare e motoria del nervo. Agisce anche come anticonvulsivante e aumenta le inibizioni presinaptiche dei neuroni, limitando la diffusione dell’attività elettrica. Midazolam ha il doppio dell’affinità per i recettori delle benzodiazepine rispetto al diazepam e ha effetti amnesici più potenti. È a breve durata d’azione e circa tre o quattro volte più potente del diazepam. Può causare tossicità fetale quando somministrato a donne in gravidanza, ma i potenziali benefici derivanti dall’uso del farmaco possono essere accettabili in determinate condizioni nonostante i possibili rischi per il feto. Midazolam attraversa la placenta ed è distribuito nel liquido amniotico in animali ed esseri umani (categoria D di gravidanza di FDA). Midazolam è stato rilevato nel siero venoso materno, nel siero venoso ombelicale, nel siero arterioso ombelicale e nel liquido amniotico nell’uomo. Tuttavia, non è noto se midazolam sia distribuito nel latte. Viene metabolizzato principalmente nel fegato e nell’intestino dal citocromo umano P450 IIIA4 (CYP3A4) al suo metabolita attivo farmacologico, α-idrossimidazolam, seguito da glucuronidazione del metabolita α-idrossile che è presente in forme non coniugate e coniugate nel plasma umano. Il glucuronide α-idrossimidazolam viene quindi escreto nelle urine. Prima della deconiugazione della beta-glucuronidasi e della solfatasi non è possibile estrarre dall’urina alcuna quantità significativa di farmaco o metaboliti progenitori, indicando che i metaboliti urinari sono escreti principalmente come coniugati. Midazolam è anche metabolizzato in altri due metaboliti minori: il metabolita 4-idrossi (circa il 3% della dose) e il metabolita 1,4-diidrossi (circa l ‘ 1% della dose) sono escreti in piccole quantità nelle urine come coniugati. Diminuzione della frequenza respiratoria (23%) e apnea (15%) sono i due principali effetti negativi.
Alprazolam (Xanax®) è una benzodiazepina disponibile per via orale utilizzata prevalentemente per la terapia di ansia e disturbi di panico. Alprazolam è entrato in uso negli Stati Uniti nel 1981, e più di 40 milioni di prescrizioni sono riempiti ogni anno. Per questo farmaco sono disponibili forme a rilascio prolungato. Gli effetti indesiderati più comuni di alprazolam sono correlati alla dose e comprendono sonnolenza, letargia, atassia, disartria e vertigini. La tolleranza si sviluppa a questi effetti collaterali, ma la tolleranza può anche svilupparsi agli effetti ansiolitici. Alprazolam come altri BZD è raramente associato con ALT aumenti sierici, e clinicamente evidente danno epatico da alprazolam è estremamente raro. La lesione epatica è solitamente da lieve a moderata in gravità e auto-limitata. Alprazolam è metabolizzato nel ratto e nel fegato umano da P4503A1 e P4503A4, rispettivamente, di 4-idrossi-alprazolam (4-OHALP, farmacologicamente meno attivo) e alfa-idrossi-alprazolam (alfa-OHALP, farmacologicamente più attivi), e la relativa quantità di alfa-OHALP formata nel cervello sono stati trovati per essere superiore nel fegato.
Il sovradosaggio di BZD negli adulti comporta frequentemente la coingestione di altri depressivi del SNC, che agiscono sinergicamente per aumentare la tossicità. Gli anziani e i bambini molto piccoli sono più suscettibili all’azione depressiva del SNC. La somministrazione endovenosa di dosi terapeutiche anche di BZDs può produrre apnea e ipotensione. La dipendenza può svilupparsi con l’uso regolare di BZDs, anche in dosi terapeutiche per brevi periodi, mentre la dipendenza fisica e psicologica quando somministrata a dosi elevate per periodi di tempo prolungati. Se la BZD viene interrotta bruscamente dopo un uso regolare, possono svilupparsi sintomi di astinenza.
Le manifestazioni cliniche della sindrome da astinenza sono simili a quelle associate al ritiro di altri farmaci sedativi ipnotici e depressivi del SNC. La lunga emivita e la presenza di metaboliti attivi determinano un ritardo nella comparsa dei sintomi. I sintomi includono ansia, insonnia, irritabilità, confusione, anoressia, nausea e vomito, tremori, ipotensione, ipertermia e spasmo muscolare. I sintomi di astinenza gravi includono convulsioni e morte. Il trattamento per prevenire il ritiro e ridurre al minimo qualsiasi sintomo è quello di ridurre lentamente la dose di diazepam in 2-4 settimane.