Clarinex-D 12hr

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

La desloratadina è un antagonista triciclico a lunga durata d’azione con attività antagonista dell’istamina del recettore H1 selettivo. Recettore legantei dati indicano che a una concentrazione di 2 a 3 ng/mL (7 nanomolari),la desloratadina mostra un’interazione significativa con il recettore H1 dell’istamina umana.La desloratadina ha inibito il rilascio di istamina dai mastociti umani in vitro.I risultati di uno studio sulla distribuzione dei tessuti radiomarcati nei ratti e di uno studio sul legame del recettore H1 radiomarcante nelle cavie hanno mostrato che la desloratadina non attraversa facilmente la barriera emato-encefalica. Il significato clinico di questa scoperta è sconosciuto.

Pseudoefedrina solfato è un’ammina simpaticomimetica attiva per via orale ed esercita un’azione decongestionante sulla mucosa nasale.Pseudoefedrina solfato è riconosciuto come un agente efficace per il sollievo dila congestione nasale dovuta alla rinite allergica. La pseudoefedrina produce effetti periferici simili a quelli dell’efedrina e effetti centrali simili, ma meno intensi, alle anfetamine. Ha il potenziale per effetti collaterali eccitatori.

Pharmacodynamics

Wheal e Flare

Pelle umana dell’istamina gli studi di wheal che seguono le dosi andrepeated singole di 5 mg di desloratadina hanno indicato che la droga esibisce l’effetto anantistaminic da 1 ora; questa attività può persistere per finchè 24hours. Non vi è stata evidenza di tachifilassi cutanea indotta da istamina all’interno del gruppo trattato con desloratadina 5 mg durante il periodo di trattamento di 28 giorni. La rilevanza clinica del test cutaneo wheal con istamina non è nota.

Effetti sul QTc

Negli studi clinici per CLARINEX-D Compresse con rilascio prolungato di 12 ORE, gli ECG sono stati registrati al basale e all’endpoint entro 1-3 ore dopo l’ultima dose. La maggior parte degli ECG era normale sia al basale che al punto finale. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative in seguito al trattamento con compresse a rilascio prolungato CLARINEX-D di 12 ORE per qualsiasi parametro ECG, compreso l’intervallo QTc. Un aumento della frequenza ventricolare di 7,1 e 6,4 bpm è stato osservato nei gruppi CLARINEX-D Compresse a rilascio prolungato di 12 ORE epseudoefedrina, rispettivamente, rispetto ad un aumento di 3,2 bpm in soggetti trattati con desloratadina da sola. Dosi singole giornaliere di CLARINEX 45 mg sono state somministrate a volontari maschi e femmine normali per 10 giorni.

Tutti gli ECG ottenuti in questo studio sono stati letti manualmente in modo abile da un cardiologo. Nei soggetti trattati con CLARINEX, c’eraun aumento medio della frequenza cardiaca massima di 9,2 bpm rispetto al placebo. L’intervallo QT è stato corretto per la frequenza cardiaca (QTc) sia con i metodi di Bazett che di Fridericia.Utilizzando il QTc (Bazett), si è verificato un aumento medio di 8,1 msec nei soggetti trattati con CLARINEX rispetto al placebo. Utilizzando QTc (Fridericia) si è verificato un aumento medio di 0,4 msec nei soggetti trattati con CLARINEX rispetto al placebo. Non sono stati riportati eventi avversi clinicamente rilevanti.

Farmacocinetica

Assorbimento

In uno studio di farmacocinetica a dose singola, il tempo medio tomaximum concentrazioni plasmatiche (Tmax) per desloratadine si è verificato a approximately4 a 5 ore dopo la dose media e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e areaunder la curva concentrazione-tempo (AUC) di circa 1.09 ng/mL e il 31,6 ng•h/mL, rispettivamente, sono stati osservati. In un altro studio di farmacocinetica, il cibo e il succo di pompelmo non hanno avuto alcun effetto sulla biodisponibilità (Cmax e AUC)della desloratadina.

Per la pseudoefedrina, il Tmax medio si è verificato a 6-7 ore dopo la dose e sono state osservate concentrazioni plasmatiche medie di picco (Cmax) e area sotto la concentrazione-tempo (AUC) di circa 263 ng/mL e 4588 ng•ora/mL, rispettivamente. Il cibo non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità (Cmax e AUC) dipseudoefedrina.

Dopo somministrazione orale di CLARINEX-D 12 ore Compresse a rilascio prolungato due volte al giorno per 14 giorni in volontari sani,le condizioni allo steady-state sono state raggiunte al giorno 10 per desloratadina,3-idrossidesloratadina e pseudoefedrina. Per la desloratadina, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco medio (Cmax) e area sotto la curva del tempo di concentrazione AUC 0-12 ore rispettivamente di circa 1,7 ng/mL e 16 ng•h/mL.

Per la pseudoefedrina, sono state osservate concentrazioni medie di picco plasmaconcentrato allo steady-state (Cmax) e AUC 0-12 ore di 459 ng/mL e 4658 ng•h/mL.

Distribuzione

La desloratadina e la 3-idrossidesloratadina si legano rispettivamente all ‘82% all’ 87% e all ‘85% all’ 89% alle proteine plasmatiche.Il legame proteico della desloratadina e della 3-idrossidesloratadina è rimasto inalterato in soggetti con funzionalità renale compromessa.

Metabolismo

La desloratadina (un importante metabolita della loratadina) viene metabolizzata in modo esteso a 3-idrossidesloratadina, un metabolita attivo, che viene successivamente glucuronidato. Non sono stati identificati gli enzimi responsabili della formazione di3-idrossidesloratadina. I dati provenienti da studi clinici condesloratadina indicano che un sottoinsieme della popolazione generale ha una diminuzione della capacità di formare 3-idrossidesloratadina e sono metabolizzatori poveri della desloratadina.Negli studi di farmacocinetica (n=3748), circa il 6% dei soggetti erano poormetabolizzatori di desloratadina (definito come un soggetto con un rapporto AUC di 3-idrossidesloratadina a desloratadina inferiore a 0,1, o un soggetto con emivita di adesloratadina superiore a 50 ore). Questi studi farmacocinetici hanno incluso soggetti di età compresa tra 2 e 70 anni, inclusi 977 soggetti di età compresa tra 2 e 5 anni, 1575 soggetti di età compresa tra 6 e 11 anni e 1196 soggetti di età compresa tra 12 e 70 anni. Non c’era alcuna differenza nella prevalenza di metabolizzatori carentiattraverso i gruppi di età. La frequenza di metabolizzatori poveri era più alta nei neri(17%, n=988) rispetto ai caucasici (2%, n=1462) e agli ispanici (2%, n=1063).L’esposizione mediana (AUC) alla desloratadina nei metabolizzatori lenti è risultata circa 6 volte superiore rispetto ai soggetti che non sono metabolizzatori lenti. I soggetti che sono metabolizzatori lenti della desloratadina non possono essere identificati in modo specifico e saranno esposti a livelli più elevati di desloratadina seguendo la dose raccomandata di desloratadina. In studi di sicurezza multidoseclinici, dove lo stato del metabolizzatore è stato identificato prospetticamente, un totale di 94 metabolizzatori poveri e 123 metabolizzatori normali sono stati arruolati e trattati con sciroppo CLARINEX per 15-35 giorni. In questi studi, non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza tra metabolizzatori poveri e metabolizzatori normali. Sebbene non sia stato osservato in questi studi, un aumentato rischio di eventi avversi correlati all’esposizione in pazienti che sono metabolizzatori lenti non può essere eliminato.

La pseudoefedrina da sola viene metabolizzata in modo incompleto (meno dell ‘ 1%) nel fegato mediante N-demetilazione in un metabolita inattivo. Il farmacoe il suo metabolita sono escreti nelle urine. Circa il 55% al 96% di una dose somministrata di pseudoefedrina cloridrato viene escreta immodificata in teurina.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una dose singola di CLARINEX-D Compresse a rilascio prolungato di 12 ore, l’emivita media di eliminazione plasmatica di desloratadina è stata di circa 27 ore. In un altro studio, in seguito alla somministrazione di singole dosi orali di desloratadina 5 mg, i valori di Cmax e AUC sono aumentati in modo proporzionale alla dose in seguito a dosi orali singole comprese tra 5 e 20 mg. Il grado di accumulo dopo 14 giorni di somministrazione era coerente con l’emivita e la frequenza di somministrazione. Uno studio sul bilancio di massa umano ha documentato il recupero di circa l ‘ 87% della dose di 14C-desloratadina, equamente distribuita nelle urine e nelle feci come prodotti metabolici. L’analisi delle 3-idrossidesloratadine plasmatiche ha mostrato valori di Tmax e dimezzamento simili rispetto alla desloratadina.

L’emivita media di eliminazione della pseudoefedrina dipende dal pH urinario. L’emivita di eliminazione è di circa 3-6 o 9-16 ore quando il pH urinario è 5 o 8, rispettivamente.

Soggetti geriatrici

Dopo somministrazione a dosi multiple di CLARINEXTablets, i valori medi di Cmax e AUC per la desloratadina sono stati superiori del 20% rispetto ai soggetti più giovani (< 65 anni). La clearance corporea totale orale (CL / F) quando normalizzata per il peso corporeo era simile tra i 2 gruppi di età.L ‘ emivita media di eliminazione plasmatica della desloratadina è stata di 33.7 ore in soggetti di età ≥ 65 anni. La farmacocinetica della 3-idrossidesloratadina è apparsa immutabile nei soggetti più anziani rispetto a quelli più giovani. È improbabile che queste differenze correlate all ‘ età diventino clinicamente rilevanti e non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Soggetti pediatrici

CLARINEX-D Compresse a rilascio prolungato di 12 ORE non sono una forma di dosaggio appropriata per l’uso in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.

Compromissione renale

Dopo una dose singola di desloratadina 7,5 mg, la farmacocinetica è stata caratterizzata in soggetti con lieve (n = 7; clearance della creatinina51 – 69 mL / min/ 1,73 m2), moderata (n=6; clearance della creatinina 34-43 mL/min/1,73 m2) e grave (n=6; clearance della creatinina 5-29 mL/min/1,73 m2) compromissione renale o soggetti dipendenti dall’emodialisi (n=6). Nei soggetti con compromissione renale lieve e moderata, i valori medi di Cmax e AUC sono aumentati rispettivamente di circa 1,2 e 1,9 volte rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. In soggetti con grave compromissione renale o dipendenti dall ‘ emodialisi, i valori di Cmax e AUC sono aumentati rispettivamente di circa 1,7 e 2,5 volte. Sono state osservate variazioni minime delle concentrazioni di 3-

idrossiloratadina.La desloratadina e la 3-idrossidesloratadina sono state scarsamente rimosse dall’emodialisi.Il legame della desloratadina e della 3-idrossidesloratadina con le proteine plasmatiche non è stato alterato dalla compromissione renale.

Pseudoefedrina è escreto principalmente immodificato in teurina come farmaco immodificato con il resto apparentemente essere metabolizzato in theliver. Pertanto, la pseudoefedrina può accumularsi in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

A seguito di una singola dose orale di desloratadina,la farmacocinetica è stata caratterizzata in soggetti con compromissione epatica lieve (n=4), moderata (n=4)e grave (n=4) come definito dalla classificazione Child-Pugh di compromissione epatica e in 8 soggetti con funzionalità epatica normale. I soggetti con compromissione epatica, indipendentemente dalla gravità, hanno avuto un aumento dell ‘ AUC di circa 2,4 volte rispetto ai soggetti normali. L’apparente clearance orale della desloratadina nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave è stata rispettivamente del 37%, 36% e 28% di quella nei soggetti normali. È stato osservato un aumento dell ‘ emivita media di eliminazione della desloratadina nei soggetti con insufficienza epatica. Per la 3-idrossidesloratadina, i valori medi di Cmax e AUC per i soggetti con compromissione epatica combinati non erano statisticamente significativamente diversi dai soggetti con funzionalità epatica normale.

Sesso

I soggetti di sesso femminile trattati per 14 giorni con compresse di CLARINEX avevano valori di Cmax e AUC di desloratadina rispettivamente del 10% e del 3% più alti rispetto ai soggetti di sesso maschile. Anche i valori di Cmax e AUC della 3-idrossidesloratadina sono aumentati rispettivamente del 45% e del 48% nelle donne rispetto ai maschi.Tuttavia, queste differenze apparenti non sono considerate clinicamente rilevanti.

Race

Dopo 14 giorni di trattamento con CLARINEX compresse, i valori di MAX e AUC per la desloratadina sono stati del 18% e del 32% più alti, rispettivamente nei BLACK rispetto ai caucasici. Per la 3-idrossidesloratadina c’è stata una riduzione corrispondente del 10% dei valori di Cmax e AUC nei neri rispetto ai caucasici. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Interazione farmacologica

In 2 controlled crossover di farmacologia clinica studiesin maschi sani (n=12 in ogni studio) e di sesso femminile (n=12 in ogni studio) soggetti,desloratadine 7,5 mg (1,5 volte la dose giornaliera) una volta al giorno è stato co-administeredwith erythromycin 500 mg ogni 8 ore o ketoconazolo 200 mg ogni 12 hoursfor 10 giorni. In 3 distinte controllato, a gruppi paralleli clinica pharmacologystudies, desloratadine presso la clinica dose di 5 mg, è stato co-administeredwith azithromycin 500 mg seguita da 250 mg una volta al giorno per 4 giorni (n=18) ocon fluoxetine 20 mg una volta al giorno per 7 giorni dopo 23 giorni di pretrattamento periodwith fluoxetine (n=18) o con cimetidina 600 mg ogni 12 ore per 14 giorni(n=18) in condizioni stazionarie sani e soggetti maschili e femminili.Sebbene sia stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC 0-24 ore) didesloratadina e 3-idrossidesloratadina (vedere Tabella 2), non vi sono state variazioni clinicamente rilevanti nel profilo di sicurezza della desloratadina, come valutato dai parametri elettrocardiografici (incluso il QTinterval corretto), dai test clinici di laboratorio, dai segni vitali e dagli eventi avversi.

Tabella 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere circa 210 volte l’AUC nell’uomo alla dose giornaliera raccomandata oraldose) o nei conigli a dosi fino a 60 mg/kg/die (le esposizioni stimate di desloratadina erano circa 230 volte l’AUC nell’uomo alla dose orale raccomandata). In uno studio separato, è stato osservato un aumento della perdita preimpianto e una diminuzione del numero di impianti e feti in ratti femmina a 24 mg/kg (l’esposizione stimata a desloratadina e metabolita della desloratadina era approssimativamente 120 volte l’AUC nell’uomo alla dose orale giornaliera raccomandata).La riduzione del peso corporeo e il lento riflesso di raddrizzamento sono stati riportati nei cuccioli a dosaggi pari o superiori a 9 mg/kg/die (le esposizioni stimate di desloratadina e dei metaboliti della desloratadina erano circa 50 volte o superiori all ‘AUC nell’ uomo alla dose orale giornaliera raccomandata). La desloratadina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo dei cuccioli alla dose orale di 3 mg/kg/die (le esposizioni stimate a desloratadina e desloratadinemetabolite erano circa 7 volte l’AUC nell ‘ uomo alla dose orale giornaliera raccomandata).

Studi Clinici

Rinite Allergica Stagionale

l’efficacia clinica e La sicurezza di CLARINEX-D 12 HOURExtended Compresse a Rilascio è stata valutata in due 2 settimane, multicentrico, randomizedparallel gruppo di studi clinici che coinvolgono 1248 soggetti 12 di 78 anni di agewith rinite allergica stagionale, 414, di cui ha ricevuto CLARINEX-D 12 HOURExtended Compresse a Rilascio. Nei 2 studi, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere compresse a rilascio prolungato di CLARINEX-D 12 ORE due volte al giorno, Compresse di CLARINEX

5 mg una volta al giorno o pseudoefedrinetablet a rilascio prolungato 120 mg due volte al giorno per 2 settimane. La maggior parte dei pazienti aveva un’età compresa tra 18 e < 65 anni con un’età media di 35,8 anni ed erano prevalentemente donne (64%). L’etnia dei pazienti era dell ‘ 82% caucasica, del 9% nera, del 6% ispanica e del 3% asiatica/otherethnicity. Primario di efficacia variabile è stata due volte al giorno riflettente paziente scoringof 4 sintomi nasali (rinorrea, naso chiuso/congestione nasale, prurito,starnuti) e quattro non-sintomi nasali (prurito/bruciore agli occhi,lacrimazione/lacrimazione, arrossamento degli occhi e prurito orecchie/palato) su un 4point scala (0=nessuno, 1=lieve, 2=moderato, 3=grave). In entrambi gli studi, l’efficacia antistaminica di CLARINEX-D compresse a rilascio prolungato di 12 ore, asmeasured by total symptom score excluding nasal congestion, was significantlywreater than pseudoephedrine alone over the 2-week treatment period; e l’efficacia di thedecongestant di CLARINEX-D 12 compresse di rilascio estese di ORA, asmeasured da congestione nasale / congestione, era thanCLARINEX significativamente più grande (desloratadina da solo) sopra il periodo di trattamento di 2 settimane. I risultati variabili di efficacia primaria di 1 studio su 2 sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3: Cambiamenti nei Sintomi in 2 settimane ClinicalTrial in Soggetti Con Rinite Allergica Stagionale

Gruppo di Trattamento (n)	Medio Basale* (SEM)	Modifica (Variazione%) rispetto al Basale‡, (SEM)	CLARINEX-D 12 ORE di Confronto di Componenti‡ (P-value)
Totale Symptom Score (Escludendo la Congestione Nasale)
CLARINEX-D 12 HOUR le Compresse a Rilascio Prolungato OFFERTA (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=Errore Standard della Media * Per qualificarsi al Basale, la somma di due volte al giorno diario riflettente scoresfor, 3 giorni prima della linea di base e la mattina della visita iniziale sono stati tototal ≥ 42 per un totale nasale symptom score (somma di 4 sintomi nasali ofrhinorrhea, naso chiuso/congestione nasale, prurito, starnuti) e atotal ≥ 35 per la totale assenza di sintomi nasali punteggio (somma di 4, non nasalsymptoms di prurito/bruciore agli occhi, lacrimazione/lacrimazione, arrossamento degli occhi, anditching di orecchie/il palato), e un punteggio ≥ 14 per ciascuno dei individualsymptoms di congestione nasale/congestione e rinorrea. Ogni sintomo è stato valutato su una scala di gravità di 4 punti (0=nessuno, 1=lieve, 2=moderato, 3 = grave). † Riduzione media del punteggio medio nel periodo di trattamento di 2 settimane. ‡ Il confronto degli interessi è mostrato in grassetto.

Non ci sono state differenze significative nell’efficacia ofCLARINEX-D compresse a rilascio prolungato di 12 ORE attraverso sottogruppi di soggetti definiti per sesso, età o razza.