RAPPORTO di CASO
Anno : 2015 | Volume : 63 | Numero : 2 | Pagina : 220-222
Citrin carenza di: Trattabile causa di psicosi acuta negli adulti
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes Häberle2, Véronique Rüfenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar C Verma1
1 Centro di Genetica Medica, Sir Ganga Ram Hospital, New Delhi, India
2 Divisione del Metabolismo, Università dell’Ospedale pediatrico di Zurigo, Svizzera
3 Dipartimento di Scienze della Salute, Dipartimento di Pediatria, Facoltà di Scienze Mediche, Università di Fukui, Fukui, Giappone
| Data di Pubblicazione Web | 5-Maggio-2015 |
Indirizzo per la Corrispondenza:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Centro di Genetica Medica, Sir Ganga Ram Hospital, Rajinder Nagar, Nuova Delhi
India
Fonte di Supporto: Nessuno, di Conflitto di Interesse: Nessuno
DOI: 10.4103/0028-3886.156285
| ” Abstract |
La carenza di citrina è una malattia genetica autosomica recessiva causata da un difetto nell’antiporter di aspartato/glutammato mitocondriale, citrina. Il disturbo si manifesta sia come colestasi intra-epatica neonatale o si verifica in età adulta con iperammonemia ricorrente e disturbi neuropsichiatrici. Ha un’alta prevalenza nella popolazione dell’Asia orientale, ma è in realtà pan-etnica. Riportiamo il caso di un paziente maschio di 26 anni che presenta episodi di comportamento neuro-psichiatrico anormale associato a iperammonemia, a cui è stata diagnosticata una carenza di citrina. Il sequenziamento del gene SLC25A13 ha rivelato due nuove mutazioni, una delezione a singola coppia di basi, c. 650delT (p.Phe217Serfs*33) nell’esone 7 e una mutazione missense, c. 869T>C (p.Ile290Thr) nell’esone 9. La conferma della diagnosi ha permesso di stabilire la gestione appropriata. Quest’ultimo è un prerequisito essenziale per ottenere una buona prognosi e per la consulenza familiare.
Parole chiave: Carenza di citrina; iperammonemia; India; psicosi organica; Gene SLC25A13
Come citare questo articolo:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Carenza di citrina: una causa curabile di psicosi acuta negli adulti. Neurol India 2015;63:220-2
Come citare questo URL:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Carenza di citrina: una causa curabile di psicosi acuta negli adulti. Neurol India 2015 ;63:220-2. Disponibile da: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| ” Introduzione |  |
La carenza di citrina (CTLN2) è un disturbo ereditario autosomico recessivo causato da un difetto nell’antiporter di aspartato/glutammato mitocondriale, citrina, codificato dal gene SLC25A13. Si manifesta come tre fenotipi clinici: (i) colestasi intra-epatica neonatale (colestasi intra-epatica neonatale dovuta a carenza di citrina, NICCD); (ii) forma adulta con iperammonemia ricorrente e manifestazioni neuropsichiatriche (citrullinemia di tipo 2, CTLN2); e (iii) forma infantile con incapacità di prosperare e dislipidemia causata da carenza di citrina (FTTDCD).
Il trasportatore della citrina (il trasportatore di aspartato-glutammato di tipo epatico isoforma 2) svolge un ruolo in varie vie metaboliche tra cui la glicolisi aerobica, la gluconeogenesi, il ciclo dell’urea e la sintesi di proteine e nucleotidi. ,, Il suo ruolo principale è quello di trasportare l’aspartato dai mitocondri nel citosol in cambio del glutammato. , questo conduce a danno di ureagenesis come aspartate, essendo un substrato di argininosuccinate sintetase, è carente, con conseguente accumulazione di citrullina così come ammoniaca.
La carenza di citrina è stata descritta per la prima volta in pazienti provenienti dal Giappone, dove la sua prevalenza è molto alta. Le frequenze stimate degli omozigoti SLC25A13 riportate da Lu et al. erano uno su 17.000 in Cina, uno su 19.000 in Giappone e uno su 50.000 in Corea. Tuttavia, sono stati segnalati casi anche da Vietnam, Israele, Repubblica Ceca, Stati Uniti e Inghilterra. Finora, nessun rapporto dall’India o di un paziente di origine indiana è stato pubblicato. I pazienti adulti spesso manifestano sintomi correlati a questa carenza dopo un’assunzione di alcol e zucchero, un’assunzione di farmaci e/o dopo aver subito un intervento chirurgico. Riportiamo il caso di un paziente maschio di 26 anni che presenta episodi di comportamento neuropsichiatrico anormale acuto associato a iperammonemia e confermato di avere carenza di citrina da studi genetici molecolari.
| ” Relazione del caso | |
Un paziente maschio di 26 anni si è presentato al pronto soccorso con sonnolenza acuta e frequenti episodi di comportamento bizzarro da 6 settimane. L’episodio iniziale è iniziato con eccessiva letargia e sonnolenza. Durante questo episodio, ha mostrato un comportamento bizzarro, tra cui delirio, e una risata inappropriata e aggressività. Nessun fattore scatenante, in particolare febbre, traumi, stress o intossicazione, potrebbe essere riconosciuto. Gli episodi di comportamento neuropsichiatrico anormale sono diventati ricorrenti con un pattern ceretta e calante. Durante uno degli episodi, si verificarono convulsioni tonico-cloniche generalizzate con delirio e fu ricoverato in ospedale nel suo luogo natale nel Bengala occidentale. Quando ha sviluppato un’ulteriore depressione nel sensorio, è stato spostato in un centro di assistenza terziaria. L’elettroencefalografia (EEG) a quel tempo mostrava scariche generalizzate ed eccessiva attività dell’onda delta, ma la tomografia computerizzata del cervello e le scansioni della risonanza magnetica erano normali, così come l’elettrocardiogramma, la radiografia del torace, l’ecografia addominale e l’esame emocromocitometrico completo di routine, i test di funzionalità epatica e renale, gli elettroliti e la stima del glucosio e dell’ormone tiroideo. Le porfirine urinarie erano negative. Lo studio del liquido cerebrospinale era negativo per l’infezione. L’ammoniaca plasmatica eseguita dopo tutti i test di cui sopra era 298 µmol / L (normale <35). È stato quindi indirizzato al nostro centro per ulteriori valutazioni e gestione.
Al momento del ricovero, i suoi parametri vitali sono stati mantenuti ma il suo sensorio era depresso; sono state notate pupille ristrette bilateralmente ma di dimensioni uguali senza deficit neurologico focale. Il tono muscolare e i riflessi erano normali in tutti e quattro gli arti. Il resto dell’esame clinico era insignificante.
Su ulteriori ricerche per determinare la causa dell’encefalopatia, le indagini relative al fegato, inclusi i marcatori virali e i test per la malattia di Wilson, erano normali. L’ammoniaca sierica era solo leggermente elevata (48 µmol/L). I livelli plasmatici di aminoacidi erano normali. Con una dieta normale, le sue condizioni generali sono leggermente migliorate.
Il giorno 8 del ricovero, il paziente è diventato sonnolento e ha smesso di rispondere ai comandi verbali. I segni vitali erano stabili. I livelli di ammoniaca sono aumentati a 350 µmol/L. È stato aggiunto benzoato di sodio (250 mg/kg / die in tre dosi divise) per disintossicare l’ammoniaca. Lo screening metabolico con spettrometria di massa tandem ha rivelato un livello elevato di citrullina plasmatica (376 µmol/L; normale 6-36 µmol/L), con livelli normali di acido argininosuccinico, metionina, glutammina e arginina. Il profilo biochimico era indicativo di una citrullinemia di tipo 1 (deficit di argininosuccinato sintetasi) o di una carenza di citrina, basata sul lieve aumento della citrullina plasmatica. Gli studi genetici molecolari sono stati effettuati sequenziando il gene SLC25A13. Ha rivelato due nuove mutazioni eterozigoti: una singola delezione della coppia di basi, c. 650delT (p.Phe217Serfs*33) nell’esone 7 e una mutazione missense, c. 869T>C (p.Ile290Thr) nell’esone 9 . Mentre la mutazione p.Phe217Serfs*33 è, con ogni probabilità, la mutazione che causa la malattia a causa dell’introduzione di un arresto precoce della traduzione, la mutazione p.Ile290Thr è anche prevista per essere la malattia che causa uno su in silico predizione (ad esempio, http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
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Figura 1: Cromatogramma che mostra i nucleotidi che circondano il sito delle due mutazioni trovate nel paziente. I pannelli A e C mostrano la situazione del tipo selvaggio mentre il pannello B mostra lo spostamento del frame causato dalla cancellazione della singola coppia di basi, c.650delT (p.Phe217Serfs*33) nell’esone 7. Il pannello D mostra la nuova mutazione missense eterozigote, c. 869T>C (p. Ile290Thr) nell’esone 9. Le frecce indicano la posizione esatta di mutazioni Clicca qui per visualizzare |
Le condizioni generali del paziente gradualmente migliorato modificando la sua dieta, si era dimesso dall’ospedale con la consulenza di prendere un alto contenuto di proteine e di grassi dieta, ma con un basso contenuto di carboidrati, e integrare la dieta con L-arginina. Due anni dopo la diagnosi, rimane stabile senza ulteriori crisi.
| ” Discussione | |
Le caratteristiche cliniche tipiche della citrin carenza negli adulti includono sintomi neuropsichiatrici come delirio notturno, aggressività, irritabilità, iperattività, il delirio, disorientamento, agitazione, sonnolenza, perdita di memoria, flapping tremor, crisi convulsive e coma; la morte può derivare da un edema cerebrale. Questi sintomi sono con ogni probabilità, legati ai livelli elevati di ammoniaca e glutammina nel cervello. I fattori scatenanti tipici sono i cambiamenti nella dieta e le malattie intermittenti. La gestione dietetica rimane il pilastro della terapia, con il regime raccomandato che è la restrizione dei carboidrati e un aumento del contenuto di proteine e grassi (proteine: grassi: carboidrati o rapporto PFC di 19%:44%:37%), come è stato raccomandato per i pazienti giapponesi. Questa dieta, a basso contenuto di carboidrati e ricca di proteine e grassi, è in contrasto con la dieta somministrata in tutti gli altri disturbi iperammonemici e nell’encefalopatia epatica dove la restrizione proteica e una dieta ricca di carboidrati sono il pilastro della gestione alimentare. I pazienti con carenza di citrina hanno una passione intrinseca per gli alimenti ricchi di proteine e grassi e hanno un’avversione per il cibo ricco di carboidrati. Il nostro paziente era forse sano fino alla crisi a causa delle sue abitudini alimentari intrinseche.
Il trapianto di fegato rimane la terapia di maggior successo per la carenza di citrina. Questo trattamento può idealmente essere evitato utilizzando precauzioni dietetiche appropriate e rigorose. L’integrazione di arginina è un modo efficace per ridurre i livelli di ammoniaca nel sangue in quanto aiuta a mantenere il ciclo dell’urea funzionante. Il piruvato di sodio è stato anche provato e notato per essere efficace in diversi casi.
La diagnosi di carenza di citrina, sebbene rara, è importante in quanto la sua gestione è esattamente l’opposto di quella per altri disturbi del ciclo dell’urea. Trattare l’iperammonemia da una restrizione proteica si rivelerà inevitabilmente fatale in questa condizione. Inoltre, molti adulti sono ricoverati nel reparto di terapia intensiva per encefalopatia con aumento della pressione intracranica (a causa di iperammonemia). In queste circostanze, viene spesso somministrata la terapia con glicerolo, che ha dimostrato di essere dannosa per questi pazienti. Questo perché il glicerolo aumenta il rapporto NADH + / NAD nel citosol degli epatociti, producendo ulteriori alterazioni metaboliche, portando ad un aumento del danno epatocellulare, encefalopatia e talvolta morte.
Questa relazione evidenzia la necessità di mantenere un alto indice di sospetto negli adulti con encefalopatia inspiegabile, con o senza iperammonemia, e di includere l’analisi dell’ammoniaca nel protocollo di screening perché raggiungere una diagnosi precoce è di fondamentale importanza per un buon esito del paziente. Questo è il primo paziente dall’India che viene segnalato per avere carenza di citrina, sottolineando ulteriormente il fatto che questo disturbo è veramente pan-etnico.
| ” Riconoscimento | |
Anil Arora, Consulente senior Gastroenterologo, Sir Ganga Ram Hospital per il rinvio del caso e per assistere nella gestione del caso. Il lavoro sui disturbi del ciclo dell’urea è sostenuto dalla Fondazione nazionale svizzera della scienza (sovvenzione 310030_153196 a JH).
| ” Riferimenti | |
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La maggior parte di essi è composta da Frequenza e distribuzione in Asia orientale di 12 mutazioni identificate nel gene SLC25A13 di pazienti giapponesi con deficit di citrina. J Hum Genet 2005;50: 338-46.
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Il sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. Analisi del gene SLC25A13 nella carenza di citrina: sedici nuove mutazioni nei pazienti dell’Asia orientale e la distribuzione delle mutazioni in una grande coorte pediatrica in Cina. PLoS Uno 2013; 8: e74544.
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