CIRT

Domanda clinica

In pazienti con cardiopatia aterosclerotica accertata (infarto miocardico precedente o malattia coronarica multivasale più diabete di tipo 2 o sindrome metabolica), il metotressato a basse dosi riduce gli eventi cardiaci rispetto al placebo?

Bottom Line

In pazienti con fibrillazione aterosclerotiche la malattia di cuore (precedente MI o malattia coronarica multivasale più di tipo 2 il diabete o sindrome metabolica), low-dose methotrexate non è riuscito a ridurre l’endpoint primario di non irreversibile, MI, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile leader della rivascolarizzazione o morte cardiovascolare dopo 2,3 anni.

Punti principali

L’infiammazione ha dimostrato di essere un fattore causale nella progressione della cardiopatia aterosclerotica. Nello studio CANTOS, l’inibizione selettiva dell’Interleuchina-1B, un potente attivatore dell’immunità innata, con l’anticorpo monoclonale canakinumab ha portato ad una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e proteina c-reattiva residualmente elevata senza esercitare effetti significativi sui livelli lipidici o sulla pressione sanguigna. Tuttavia, l’utilizzo diffuso di canakinumab rimane limitato dall’alto costo e dalla mancanza di esperienza con l’uso clinico. Al contrario, il metotrexato è un immunosoppressore a basso costo e ampiamente utilizzato con una lunga esperienza di utilizzo sicuro tra i pazienti con malattia reumatica, che rappresenta un possibile metodo alternativo per ottenere la modulazione dell’infiammazione per ridurre gli eventi cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia aterosclerotica stabilita.

Lo studio CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) del 2018 ha randomizzato 4.786 pazienti con metotrexato a basso dosaggio (15-20 mg una volta alla settimana) o placebo. Alla mediana 2.3 anni (dopo la cessazione di studio all’inizio per mancanza di efficacia), non c’era alcuna differenza nell’endpoint primario di non irreversibile, MI, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile leader della rivascolarizzazione o morte cardiovascolare (4.13 per 100 anni-persona con metotressato rispetto 4.31 per 100 anni-persona con placebo). A 8 mesi, non è stata osservata una riduzione notevole rispetto al basale dei marcatori infiammatori inclusi proteina c-reattiva, interleuchina-1B o interleuchina 6 con la terapia con metotrexato. Nei pazienti randomizzati al metotrexato è stato riscontrato un modesto aumento dell’incidenza di citopenie, test di funzionalità epatica elevati e tumori della pelle a cellule non basali.

In sintesi, lo studio CIRT non suggerisce alcun beneficio per l’uso di metotrexato a basse dosi in pazienti con cardiopatia aterosclerotica consolidata, e piuttosto un modesto ma significativo aumento degli effetti avversi tra cui tumori della pelle a cellule non basali. Da notare, a differenza di CANTOS, l “iscrizione in CIRT non ha richiesto un livello di proteina c-reattiva residualmente elevato, e il livello mediano all” iscrizione era relativamente basso a 1.6mg / L; quindi, la mancanza di beneficio può essere stata correlata all’arruolamento di pazienti con attività infiammatoria limitata da indirizzare. Data la mancanza di una significativa riduzione dei marcatori surrogati per l’attività infiammatoria con metotrexato, rimane anche la possibilità che una dose più efficace possa aver avuto beneficio, anche se ciò richiederebbe un ulteriore studio dedicato. In alternativa, è possibile che gli obiettivi a valle del metotrexato non siano semplicemente critici per la componente infiammatoria della progressione della malattia aterosclerotica.

Linee guida

A novembre 2018 non sono state pubblicate linee guida che riflettano i risultati di questo studio.

Design

• Multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato
• N=4786
  • Low-dose methotrexate (N=2391)
  • Placebo (N=2395)
• Impostazione: 417 centri del Nord America
• Iscrizione: aprile 4, 2013 – Marzo 13, 2018
• follow-up Mediano: 2,3 anni
• Analisi: Intenzione a trattare
• Outcome Primario: Nonfatal MI, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile leader della rivascolarizzazione, morte cardiovascolare

Popolazione

Criteri di Inclusione

• Età ≥ 18 anni
• infarto del Miocardio in passato e/o malattia coronarica multivasale dall’angiografia
• diabete di Tipo 2 e/o sindrome metabolica
• Completato tutte le previste procedure di rivascolarizzazione
• Clinicamente stabili per 60 giorni a partire dall’indice MI, procedura chirurgica o altre malattie significative

Criteri di Esclusione

• Cronica malattia epatica
• condizione infiammatoria Cronica come il lupus o l’artrite reumatoide, colite ulcerosa, o il morbo di Crohn
• malattia infettiva Cronica
• malattia polmonare Interstiziale o fibrosi polmonare
• malattia Mieloproliferativa negli ultimi 5 anni
• HIV positivo
• Requisito o di intolleranza al metotressato
• Storia di non-a cellule basali malignità o un trattamento per una malattia linfoproliferativa entro 5 anni
• Requisito per l’utilizzo di farmaci che alterano il metabolismo dei folati
• Storia di abuso di alcol o mancanza di volontà di limitare il consumo di meno di 4 drink a settimana
• le Donne in età fertile (anche se usando la contraccezione orale) o intenzione di allattare al seno
• Uomini, che il piano per il padre dei bambini durante il periodo di studio o non sono disposti a usare la contraccezione
• l’aspettativa di Vita < 3 anni o improbabile a rispettare il giudizio di investigatore
• Cronica l’uso per via orale o IV terapia con steroidi o altri immunosoppressori o modificatori della risposta biologica
• la Storia di epatite B o C
• Cronica versamento pericardico, versamento pleurico, o ascite
• Insufficienza cardiaca di classe IV NYHA

Caratteristiche basali

Del gruppo placebo.

• Demografici: Età 66.0 anni, femmina del 18,2%, diverso dallo 20.9%
• Comorbidità: fumatore dell ‘ 11,3%, BMI 31.3, HTN 90.6%, hx MI 60.9%, malattia coronarica multivasale il 39,1%, DM del 34,4%, sindrome metabolica il 32,6%, CHF 13,9%, hx PCI 59.3%, hx CABG del 43,1%, storia familiare di prematura CAD 25.3%
• Farmaci: ACEi/ARB 72.0%, statina 85.7%, beta bloccante 79.5%, antiaggregante dell ‘ 85,8%
• Biomarcatori: colesterolo Totale 140.9, LDL, 68.0, HDL 41.0, proinsulina 1.50, IL-1B 1,46, IL-6 2,30, a1c 6.5

Interventi

• Pazienti randomizzati da 1:1 a metotrexato a basse dosi o placebo corrispondente
• Pazienti eleggibili sono stati sottoposti a fase di rodaggio in aperto della durata di 5-8 settimane durante le quali hanno ricevuto 1 mg di acido folico orale al giorno, insieme a metotrexato orale una volta alla settimana in dosi crescenti sequenzialmente da 5 MG a 10 MG a 15 MG.
  • Pazienti che hanno sperimentato gli effetti negativi o anomalie di laboratorio durante la fase di rodaggio sono stati esclusi
  • i Pazienti che hanno tollerato 15 MG dose senza effetti negativi o anomalie di laboratorio per due settimane consecutive proceduto alla randomizzazione
• Randomizzati stratificato dal sito, il tipo di evento indice, tempo trascorso dall’evento indice, e stato rispetto ai fattori di rischio
• Tutti i pazienti hanno preso l’acido folico 1 mg al giorno
• A 4 mesi, la dose del farmaco in studio è stato aumentato a 20 MG settimanale (o corrispondente placebo)
• Un algoritmo computerizzato (basata su livelli di centrale misurato i valori di laboratorio e i sintomi riferiti, valutata ogni 2 mesi) è stato utilizzato per regolare la dose di farmaco in studio in modo standardizzato

Risultati

Confronto sono low-dose methotrexate versus placebo

Esiti Primari

non irreversibile, MI, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile che richiedono rivascolarizzazione 201 (4.13%) vs 207 (4.31%); HR 0,96% (95% CI 0.79-1.16); p = 0,67

Risultati Secondari

Morte da qualsiasi causa 96 (1.80%) vs 83 (1.55%); HR 1.16 (IC 95% 0.87-1.56) outcome Primario o qualsiasi rivascolarizzazione coronarica 278 (5.86%) vs 288 (6.15%); HR 0.95 (IC 95% 0.81-1.12) Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia 48 (0.95%) contro il 53 (1.06%); HR 1.06 (IC 95% 0.60-1.31) non Irreversibili MI 113 (2.29%) e 114 (2.32%); HR 0.99 (95% CI 0.76-1.29)

Risultati di Sicurezza

evento avverso Grave 569 (13.5/100 persone-anno) vs 549 (13.0/100 persone-anno); p = 0,52 Qualsiasi tipo di cancro 52 (1.03/100 persone-anno) contro i 30 (0.60/100 persone-anno); p = 0.02 Elevati di ALT 49 (0.97/100 persone-anno) vs 17 (0.34/100 persone-anno); p < 0.001 Leucopenia 241 (5.14/100 persone-anno) vs 172, paragrafo 3.63/100 persona-anno); p < 0.001

Analisi di Sottogruppo

• non Ci sono state interazioni significative in base al tipo di evento indice, tempo trascorso dall’evento indice, lo stato con il rispetto per il diabete o sindrome metabolica al momento dell’iscrizione, il tempo trascorso arruolati nello studio, o livelli di baseline ad alta sensibilità proteina c reattiva

Critiche

• Esegui-nella fase della durata di 5-8 settimane riduce la generalizzabilità, come solo i pazienti che sono noti per tollerare methotrexate iniziazione sono stati inclusi nello studio
• Mancanza di diminuzione dei marker infiammatori a 8 mesi con la la dose somministrata di metotrexato non esclude la possibilità che una dose più efficace possa portare al raggiungimento della soppressione dell’attività infiammatoria e alla riduzione degli esiti cardiovascolari
• A differenza di CANTOS, non era necessario un aumento dei marcatori infiammatori all’ingresso nello studio, e quindi l’hsCRP mediano all’arruolamento era basso (1,6 mg/L contro 4,2 mg/L in CANTOS). Pertanto, la mancanza di attività infiammatoria residua in molti pazienti arruolati può aver contribuito alla mancanza di effetti osservati con metotrexato.

Finanziamento

• Studio sostenuto dalla NHLBI