Ciclopirox 8% HPCH Nail Lacquer nel trattamento di lieve a moderata onicomicosi: Uno studio Randomizzato, in Doppio Cieco Amorolfine Studio Controllato Utilizzando un Valutatore in Cieco

Abstract

Questo è stato uno studio randomizzato, controllato, a gruppi paralleli sperimentazione clinica con un valutatore in cieco, disegnato per confrontare l’efficacia e la sicurezza della nail lacquer P-3051 con amorolfine 5% nel trattamento di entità da lieve a moderata, unghie onicomicosi. I pazienti sono stati trattati per 48 settimane con P-3051 al giorno, o due volte alla settimana con amorolfina 5%. Su 120 pazienti valutabili, 60 (50,0%) hanno ricevuto P-3051 e 60 (50,0%) amorolfina 5%. Al basale, i due gruppi erano omogenei in termini di razza, patogeni, numero di unghie colpite e gravità dell’area dell’unghia bersaglio infetto. La superiorità statistica di P-3051 rispetto all’amorolfina è stata raggiunta dopo 48 settimane (successo del trattamento: 58,3% per P-3051 vs 26,7% per amorolfina, p

© 2015 S. Karger AG, Basel

Introduzione

L’onicomicosi è un’infezione fungina delle unghie, che colpisce complessivamente il 12-13% della popolazione . La malattia può portare a distrofie delle unghie se non trattata, come onicolisi, scolorimento e ispessimento a causa della colonizzazione fungina del letto e della matrice .

Mentre la terapia sistemica orale è ampiamente utilizzata per i casi più gravi di onicomicosi, pur non considerando il problema degli effetti collaterali o delle interazioni farmacologiche , le lacche per unghie topiche sono raccomandate per il trattamento di onicomicosi da lieve a moderata in quanto riducono al minimo l’esposizione al farmaco, le interazioni farmacologiche e gli eventi avversi (AEs).

Per molti anni, ci sono stati solo due prodotti topici, disponibili come formulazioni di lacca per unghie, utilizzati nella maggior parte dei paesi europei: amorolfine 5% e ciclopirox 8%. Entrambi i prodotti sono applicati in un veicolo insolubile, che richiede limatura del chiodo prima dell’applicazione e un solvente organico per la rimozione.

Negli ultimi anni, una formulazione innovativa e idrosolubile ciclopirox 8% in tecnologia idrossipropil chitosano (HPCH) (P-3051) è stata approvata e commercializzata in più di 40 paesi. Non richiede limatura delle unghie ed è facilmente rimosso con acqua, migliorando così notevolmente la conformità del paziente.

HPCH è in grado di formare un film invisibile sulla superficie dell’unghia, che può prevenire l’invasione fungina . Inoltre, HPCH consente alla composizione di rimanere a contatto con la superficie dell’unghia abbastanza a lungo per una sostanziale penetrazione di ciclopirox dentro e attraverso l’unghia .

P-3051 ha mostrato una migliore penetrazione e una maggiore efficacia prevista dopo applicazione multipla in vivo sulle unghie umane rispetto alla tradizionale formulazione insolubile di ciclopirox 8% e all’amorolfina 5% .

Nel 2009, Baran et al. ha mostrato una superiorità statisticamente significativa di P-3051, in termini di efficacia, rispetto allo smalto ciclopirox insolubile di riferimento in 454 pazienti onicomicotici da lievi a moderati trattati per 48 settimane.

Sono disponibili dati controversi provenienti da studi controllati per valutare l’efficacia di amorolfina al 5%. In un recente studio multicentrico, randomizzato, in aperto e controllato condotto su 142 pazienti onicomicotici, il 5% di amorolfina ha mostrato una guarigione completa nel 12,7% .

In un altro studio controllato volto a valutare l’efficacia di una lacca per unghie terbinafina, amorolfina 5% è stata scelta come comparatore ; lo studio, condotto su 1.029 pazienti onicomicotici, ha mostrato una scarsa efficacia del prodotto .

In generale, negli ultimi decenni, l’impiego di un valutatore in cieco è diventato una pratica comune negli studi clinici di onicomicosi in casi di diverse caratteristiche del prodotto. Questo approccio è unanimemente considerato scientificamente valido ed è diventato la pratica standard quando si confrontano prodotti topici che non possono essere resi ciechi per ovvi motivi. Pertanto, Polichem SA ha deciso di valutare l’efficacia clinica di P-3051 rispetto a amorolfina 5%, in uno studio clinico comparativo, utilizzando un valutatore in cieco.

Pazienti e metodi

Progettazione dello studio

Questo è stato uno studio randomizzato, controllato, a gruppi paralleli, sotto un valutatore in cieco (studio PM1125, EudraCT No. 2011-003087-70). La prova è stata finalizzata a valutare l’efficacia e la sicurezza di P-3051 (Ciclopoli® 8%, il Toro Pharma, Bad Homburg, Germania) contro amorolfine 5% (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Germania) in pazienti con lieve-moderata dell’unghia del piede distale laterale onicomicosi subungueale, causate da dermatofiti, lieviti e muffe, almeno di un grande dell’unghia del piede di destinazione (chiodo), senza la presenza di giallo picchi, dermatophytoma o il coinvolgimento lunula.

Secondo il protocollo, i pazienti, 18-75 anni, dovevano firmare un modulo di consenso informato prima dell’iscrizione. Nello studio sono stati arruolati i pazienti con area ungueale bersaglio infetta ≥25 e ≤75% e con KOH positivo e coltura per patogeni fungini delle unghie allo screening.

La concomitante tinea pedis plantare grave, altre alterazioni ungueali (come psoriasi o lichen planus) e l’uso di qualsiasi trattamento sistemico o topico non sono stati consentiti.

Dopo un periodo di rodaggio di 4-5 settimane, necessario per ottenere il risultato della coltura dei campioni di unghie, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere P-3051 o amorolfine 5% lacca per unghie (visita di randomizzazione). Lo sperimentatore ha assegnato i trattamenti, numerati in sequenza, a ciascun paziente secondo una lista di randomizzazione.

I pazienti sono stati istruiti a eseguire un’applicazione giornaliera della lacca per unghie per un ciclo di trattamento di 48 settimane con P-3051 o un’applicazione due volte a settimana con amorolfina 5%, secondo le istruzioni nel foglio illustrativo.

Lo studio è stato eseguito in aperto, a causa delle diverse tempistiche di somministrazione e delle caratteristiche tecniche delle due formulazioni (es. procedure di rimozione). La metodologia di valutazione in cieco accettata è stata utilizzata per evitare il potenziale pregiudizio di un progetto in aperto. I pazienti sono stati sottoposti a ulteriori cinque visite cliniche a 4, 8, 12, 24 e 48 settimane.

Valutazioni di efficacia e sicurezza

Le principali variabili di efficacia erano il tasso di guarigione completa, il successo del trattamento e la cura micologica, valutate in diversi momenti nella popolazione intent-to-treat (ITT). La cura completa è stata definita come un composto della microscopia negativa di KOH e della coltura negativa per gli agenti patogeni fungini senza coinvolgimento clinico residuo dell’unghia del piede dell’obiettivo. Il successo del trattamento è stato definito come microscopia KOH negativa e coltura negativa per patogeni fungini, nonché coinvolgimento residuo ≤10% dell’unghia del piede bersaglio. La cura micologica è stata definita sia come microscopia diretta negativa che come coltura negativa. La sicurezza è stata valutata attraverso la registrazione AE dallo sperimentatore.

Fotografie e Planimetria

Alla visita di screening e ad ogni visita di studio (tranne che alla visita di randomizzazione), prima del raschiamento delle unghie per i test micologici, due fotografie digitali sono state scattate dallo sperimentatore in condizioni standard utilizzando una fotocamera reflex a lente singola. La prima fotografia ha mostrato il bersaglio grande unghia del piede come appariva. Quindi, l’investigatore locale ha tracciato direttamente il contorno dell’area malata (se presente) sull’unghia del paziente, scattando ulteriori fotografie.

Le immagini relative alle visite alle settimane 24 e 48, con il contorno dell’area malata disegnato dallo sperimentatore locale, sono state esaminate dal valutatore in cieco.

Analisi Statistiche

dimensioni di Un campione di 120 pazienti (60 pazienti per gruppo), è stato ritenuto necessario per rilevare il 14% di differenza nel tasso di successo tra i due gruppi di trattamento sulla base dei risultati di studi precedenti , in cui P-3051 e amorolfine raggiunto l’efficacia parametro in 80 e il 66% dei pazienti, rispettivamente. Supponendo un tasso di fallimento dello screening del 30% dei pazienti che mostravano colture fungine negative, circa 160 pazienti dovevano essere selezionati per lo screening. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SAS ® 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, N. C., Stati Uniti d’America).

Il livello di significatività era pari al 5% per tutti i test e non sono state apportate modifiche per test multipli.

La principale analisi di efficacia è stata eseguita sulla popolazione ITT, cioè su tutti i pazienti arruolati e randomizzati e su quelli che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Il test z è stato utilizzato per valutare la differenza tra i due trattamenti rispetto alla percentuale di successo del trattamento e alla percentuale di casi completamente guariti alle settimane 12, 24 e 48.

La popolazione di sicurezza è stata definita come tutti i pazienti randomizzati e trattati almeno una volta.

Le AES erano basate sulla popolazione di sicurezza. Sono stati codificati utilizzando MedDRA versione 16 e i tassi di incidenza sono stati tabulati per Termine preferito e per classificazione sistemica organica per gruppo di trattamento. L’analisi di sicurezza ha incluso la tabulazione del tipo e della frequenza di tutte le AES. I risultati sono stati riassunti dalla loro relazione con i farmaci in studio e dalla loro gravità (cioè lieve, moderata o grave).

Numero necessario per trattare l’analisi

Il numero necessario per trattare (NNT) è una misura epidemiologica utilizzata per valutare l’efficacia dell’intervento sanitario, in genere il trattamento con un farmaco. L’NNT è il numero medio di pazienti che devono essere trattati per prevenire un ulteriore esito negativo (cioè il numero di pazienti che devono essere trattati per trarne beneficio rispetto a un controllo in uno studio clinico). È definito come l’inverso della riduzione del rischio assoluto (inteso come un modo per misurare la dimensione di una differenza tra l’efficacia di due trattamenti), come descritto nel documento milestone di Laupacis et al. . L’NNT è utile se diversi trattamenti sono valutati per la stessa misura di risultato in pazienti con condizioni basali e lunghezze di trattamento simili . L’NNT ideale è 1, dove tutti migliorano con il trattamento e nessuno migliora con il controllo. Più alto è il NNT, meno efficace è il trattamento.

I limiti di confidenza NNT e inferiore/superiore del 95% sono comunemente ottenuti invertendo la riduzione del rischio assoluto del farmaco attivo rispetto al placebo e i limiti di confidenza inferiore/superiore del 95% associati.

Risultati

Caratteristiche demografiche e basali

Complessivamente, sono stati sottoposti a screening 154 pazienti e 120 pazienti sono stati randomizzati ad uno dei trattamenti. Tutti i pazienti erano caucasici e c’era una percentuale più elevata di femmine rispetto ai maschi. Entrambi i gruppi erano omogenei rispetto al sesso, età e peso, nonché al numero di unghie dei piedi colpite, patogeni causali e la percentuale dell’area del chiodo bersaglio infetto. Ciò è coerente con una popolazione di onicomicosi moderata. Le caratteristiche basali della popolazione in studio e i risultati micologici al momento dell’inclusione sono riassunti nella tabella 1.

Efficacia

La figura 1 riporta i risultati osservati per il tasso di guarigione completa. Il numero di pazienti guariti alla settimana 48 era 21 (35,0%) nel gruppo P-3051 e solo 7 (11,7%) nel gruppo amorolfina 5%, risultando in una superiorità statistica molto elevata (p < 0,001) a favore di P-3051. Alla settimana 24, 9 pazienti (15,0%) nel gruppo P-3051 e 6 (10,0%) nel gruppo amorolfina 5% erano già guariti. Tuttavia, la differenza tra i gruppi non era statisticamente significativa (p = 0,408) in questo momento. La cura completa dell’infezione delle unghie trattata con P-3051 alla fine del trattamento è documentata nella figura 2.

La figura 3 rappresenta i risultati osservati nel parametro di successo del trattamento: alla settimana 48, 35 pazienti sono stati considerati trattati con successo (58,3%) nel gruppo P-3051 rispetto a solo 16 pazienti (26,7%) nel gruppo amorolfina 5% (p < 0.001), risultando in una superiorità statistica molto elevata di P-3051. Alla settimana 24, 24 pazienti (40,0%) nel gruppo P-3051 e 16 (26,7%) nel gruppo amorolfina 5% hanno mostrato un beneficio clinico. La differenza tra i gruppi non era statisticamente significativa (p = 0,121) in questo momento.

I risultati alla settimana 48 hanno mostrato che la cura micologica è stata osservata in tutti i 60 pazienti (100,0%) nel gruppo P-3051 e in 49 (81.7%) nel gruppo amorolfina 5%, mostrando un effetto statisticamente significativo molto alto (p < 0,001) a favore di P-3051. Su 11 (18,3%) fallimenti micologici nel gruppo amorolfine 5%, 8/47 (17%) erano dermatofiti e 3/11 (27%) erano Candida spp., mentre le muffe sono state sradicate (2/2). I risultati sono mostrati in figura 4.

Questi risultati sono anche coerenti con i due parametri (microscopia KOH e coltura) se presi singolarmente (dati non mostrati).

I risultati alla settimana 24 hanno mostrato che la cura micologica è stata osservata in 58 pazienti (96,7%) nel gruppo P-3051 e in 52 (86,7%) nel gruppo amorolfina 5%: in questo caso, la differenza tra i gruppi era statisticamente significativa (p < 0,05) a favore di P-3051, anche alla settimana 24.

Sicurezza

Nessuno dei pazienti di entrambi i gruppi aveva AEs gravi, AES di intensità grave, AES correlate al trattamento o qualsiasi AEs che ha portato alla definitiva interruzione del trattamento. Un paziente (1.6%) nel gruppo P-3051 trattamento temporaneo interrotto a causa di AEs, costituito da trauma del piede destro. Poiché in nessun paziente di entrambi i gruppi non sono stati riportati eventi avversi gravi o correlati al trattamento che portassero alla sospensione temporanea o definitiva dei farmaci in studio, è possibile confermare che entrambi i trattamenti sono stati ben tollerati senza alcun problema di sicurezza.

Analisi NNT in PM1125

Poiché PM1125 non includeva un braccio placebo, è stata calcolata una stima “putativa” dell’effetto placebo utilizzando i dati raccolti da studi controllati con veicoli (senza P-3051) riportati nella tabella 2 . La stima congiunta del tasso di guarigione nel gruppo di veicoli (2,11%), ottenuta combinando i cinque studi, è stata utilizzata come gruppo di controllo del veicolo storico.

Gli NNT calcolati utilizzando i dati di cura completa sono visualizzati nella tabella 3. I dati NNT mostrano chiaramente che P-3051 è quasi 4 volte più efficace dell’amorolfina 5%. In altre parole, mentre è necessario trattare solo 3 pazienti con P-3051 per ottenere in media 1 cura, è necessario trattare 11 pazienti con amorolfina 5% per ottenere gli stessi risultati clinici. Inoltre, l’intervallo di confidenza del 95% non sovrapponibile indica una superiorità statisticamente significativa di P-3051 rispetto all’amorolfina 5%.

Analisi NNT in precedenti studi europei RCT

È stata eseguita un’ulteriore analisi confrontando i dati raccolti dagli studi pivotal di Baran et al. (Studio pivotal P-3051), Gupta et al. e Elewski et al. (amorolfine 5% come riferimento, calcolato usando placebo del farmaco di prova e soluzione di chiodo di terbinafina). Gli NNT calcolati utilizzando i dati di cura completa degli studi pivotal sono visualizzati nella tabella 4.

I dati NNT mostrano chiaramente che P-3051 è quasi 6 volte più efficace di amorolfine 5% in cura completa. Gli intervalli di confidenza non sovrapposti al 95% indicano una superiorità statisticamente significativa di P-3051 rispetto all’amorolfina 5%. Inoltre, P-3051 appare clinicamente superiore rispetto alla formulazione standard insolubile ciclopirox 8%.

Discussione

Questo studio clinico ha confrontato due dei trattamenti topici più utilizzati in Europa nella gestione delle onicomicosi, P-3051 (ciclopirox 8% nail hydrolacquer) e amorolfine 5%.

Sebbene risultati incoraggianti fossero già stati ottenuti in studi in vitro e in vivo utilizzando la tecnologia HPCH, in termini di una migliore permeazione attiva di P-3051 rispetto all’amorolfina, mancava ancora uno studio clinico comparativo tra i due composti, e per questo motivo è stato eseguito.

La cura micologica è stata scelta come endpoint oggettivo indipendente per la valutazione degli agenti antifungini . In questo studio clinico, è stato trattato un ampio spettro di agenti patogeni delle unghie, rivelando un effetto simile sia di P-3051 che di amorolfina 5% sui risultati micologici fino alla 24a settimana di trattamento. Nei successivi 6 mesi di trattamento, l’attività antifungina di P-3051 è aumentata fino al 100%, in termini di conversione in coltura negativa e analisi di microscopia KOH, confermando l’attività antifungina di P-3051, come già dimostrato da Baran et al. .

D’altra parte, amorolfine 5% ha esercitato l’effetto massimo a 24 settimane, ma sorprendentemente, la sua attività antifungina è diminuita dopo 48 settimane di trattamento.

il problema è spiegato dalla presenza di ceppi resistenti a amorolfine 5% e la ben nota mancanza di tolleranza o resistenza di funghi per ciclopirox, probabilmente grazie alle sue molteplici meccanismi di azione; questo fatto può contribuire alla riduzione del tasso di recidiva, il P-3051 gruppo rispetto al amorolfine 5% il gruppo, a causa del possibile la selezione di ceppi farmaco-resistenti in quest’ultimo caso.

Dopo un trattamento di 48 settimane, anche l’efficacia clinica di amorolfina 5% ha mostrato un modesto miglioramento rispetto ai risultati ottenuti dopo 6 mesi di trattamento. Questo risultato è in contrasto con le raccomandazioni degli esperti, suggerendo che la durata del trattamento con farmaci topici in onicomicosi da lieve a moderata non deve essere inferiore a 1 anno. È stato anche suggerito che un’estensione della durata del trattamento a 18 mesi potrebbe produrre un risultato clinico migliore che riflette la vera patologia delle unghie .

Nella nostra esperienza, gli ulteriori benefici clinici attesi nelle successive 24 settimane di trattamento e relativi alla normale crescita dell’unghia sembravano essere quasi zero, a causa della possibile insorgenza di recidive o resistenza.

Tuttavia, nel presente studio, l’efficacia della lacca per unghie amorolfine 5% (con un tasso di guarigione completa di circa il 12%) è superiore ai risultati forniti nello studio di Elewski et al. (dove il tasso di guarigione completa era 0.96%) e sostanzialmente in linea con i dati ottenuti nello studio di Paul et al. (12.7%).

Il tasso di efficacia mostrato da P-3051 in questo studio, rispetto al precedente studio pivotal , potrebbe essere un riferimento a una popolazione al basale in termini di infezioni da patogeni delle unghie più lievi.

Pertanto, non sorprende che siano stati riportati tassi di efficacia più elevati con criteri meno restrittivi ma certamente più vicini alla gestione quotidiana della malattia.

Infine, i risultati ottenuti in questo studio testa a testa tra P-3051 e amorolfina 5% non sono inaspettati. Infatti, il confronto dell’analisi NNT ha indicato una migliore efficacia clinica di P-3051 rispetto a amorolfina 5%, che varia da 4 a 6 volte.

Sia P-3051 che amorolfine 5% sono stati molto ben tollerati, confermando un eccellente profilo di sicurezza.

Conclusione

I risultati di questo studio clinico comparativo rispetto a amorolfina 5% e del precedente studio registrativo rispetto alla formulazione insolubile di ciclopirox 8% hanno portato a considerare P-3051 come il farmaco topico più efficace per il trattamento dell’onicomicosi da lieve a moderata.

La sua efficacia, diversa da quella di amorolfina 5%, è mantenuta a lungo termine dalla ben documentata capacità di ciclopirox, che non induce resistenza fungina.

Di conseguenza, d’ora in poi, P-3051 dovrebbe essere considerato il gold standard per il trattamento topico delle onicomicosi.

Riconoscimento

Questo progetto è stato finanziato da Polichem SA, che ha progettato e condotto lo studio, raccolto i dati, eseguito la gestione dei dati, l’analisi dei dati e l’interpretazione dei dati.

Statement of Ethics

Lo studio è stato esaminato e approvato dai pertinenti Comitati di revisione istituzionale/Comitati etici indipendenti e condotto tra febbraio 2012 e giugno 2014 seguendo le Buone pratiche cliniche (CPMP/ICH/135/95), la Dichiarazione di Helsinki e le sue successive modifiche, nonché le normative nazionali.

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