CHOP è un fattore di trascrizione multifunzionale nella risposta allo stress ER

Abstract

L’accumulo di proteine dispiegate nel reticolo endoplasmatico (ER) induce lo stress ER. Per ripristinare l’omeostasi ER, le cellule possiedono un sistema di controllo di qualità ER altamente specifico chiamato unfold protein response (UPR). In caso di stress ER prolungato o malfunzionamento UPR, viene attivata la segnalazione di apoptosi. Questa apoptosi indotta da stress ER è stata implicata nella patogenesi di diverse malattie conformazionali. CCAAT-enhancer-binding protein la proteina omologa (CHOP) è indotta dallo stress ER e media l’apoptosi. Recenti studi del gruppo Gotoh hanno dimostrato che la via CHOP è anche coinvolta nella produzione di citochine indotta da stress ER nei macrofagi. I ruoli multifunzionali di CHOP nella risposta allo stress ER sono discussi di seguito.

Lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) è innescato da molte condizioni fisiologiche e fisiopatologiche, tra cui la fame di glucosio, la misglycosylation delle glicoproteine, la privazione del calcio dal lume ER, l’elevata sintesi proteica e la secrezione e un fallimento nel ripiegamento delle proteine, nel trasporto o nella degradazione (1). In risposta a tali condizioni, le cellule reagiscono alla disfunzione ER attraverso un percorso adattativo noto come risposta allo stress ER che è mediata da tre tipi di recettori transmembrana ER: protein chinasi RNA-simile ER chinasi (PERK), attivando il fattore di trascrizione 6 (ATF6) e l’enzima 1 che richiede inositolo (IRE1) (Fig. 1). In condizioni non stressate, tutti e tre i recettori dello stress ER sono mantenuti in uno stato inattivo attraverso la loro associazione con la proteina legante la catena pesante dell’immunoglobulina dell’accompagnatore ER (BiP; noto anche come GRP78). Quando le proteine dispiegate si accumulano, il BiP si dissocia dai recettori, portando alla loro attivazione e innescando la risposta allo stress ER (2). La risposta allo stress ER consiste in tre percorsi principali: (i) attenuazione traslazionale per modulare la sintesi proteica ER tramite la fosforilazione indotta da PERK di eIF2a; (ii) espressione genica per indurre chaperoni luminali ER, come BiP/GRP78 e GRP94, e altri componenti per aumentare la capacità di ripiegamento delle proteine; e (iii) Degradazione associata a ER per rimuovere le proteine dispiegate dal ER. Tuttavia, se lo stress ER persiste o è aggravato, la segnalazione dello stress ER sembra passare da pro-sopravvivenza a pro-apoptosi (3-5). L’apoptosi indotta da stress è anche mediata dai tre recettori sopra menzionati ed è stata recentemente implicata in varie malattie conformazionali, tra cui malattie neurodegenerative, malattie ischemiche e diabete mellito (5, 6).

Il fattore di trascrizione CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) è stato segnalato per la prima volta come molecola coinvolta nell’apoptosi indotta da stress ER (4, 7). L’espressione di CHOP è bassa in condizioni non stressate, ma la sua espressione aumenta notevolmente in risposta allo stress ER attraverso l’induzione trascrizionale IRE1 -, PERK – e ATF6-dipendente. L’attivazione di ATF4, che è indotta dalla fosforilazione mediata da PERK di eIF2a, è pensata per svolgere un ruolo dominante nell’induzione di CHOP in risposta allo stress ER (8). La sovraespressione di CHOP promuove l’apoptosi in diverse linee cellulari, mentre le cellule carenti di CHOP sono resistenti all’apoptosi indotta da stress ER (4, 7). Pertanto, il CHOP svolge un ruolo importante nell’induzione dell’apoptosi. Gli esperimenti di CHOP – / – mouse rivelano che l’apoptosi mediata da CHOP contribuisce alla patogenesi di una serie di malattie correlate allo stress ER (9). Tuttavia, esattamente come CHOP media ER apoptosi indotta da stress rimane controverso. La down-regolazione di Bcl-2 e l’induzione delle proteine pro-apoptotiche BH3-only Bim, Puma e Bax così come DR5, un membro della famiglia di proteine del recettore della morte, sono considerati contribuire all’apoptosi mediata da CHOP(4, 7, 10, 11). È interessante notare che CHOP induce anche l’esaurimento del glutatione cellulare e aumenta la produzione di specie reattive dell’ossigeno nell’ER (4, 7). CHOP induce trascrizionalmente ERO1a, che catalizza la riossidazione di PDI, con conseguente produzione di perossido di idrogeno (12, 13) Quindi, ERO1a può essere un importante mediatore di apoptosi a valle di CHOP. La via cellulare di segnalazione del calcio è stata anche implicata nell’apoptosi ER indotta da stress e mediata da CHOP (14). L’espressione indotta da CHOP di ERO1a attiva il canale di rilascio del calcio ER IP3R1 (15). Il calcio citoplasmatico rilasciato dall’ER innesca l’apoptosi mediante l’attivazione di CaMKII, portando infine all’attivazione delle vie di apoptosi a valle. La via ERO1a-IP3R1-CaMKII può essere un asse principale nell’apoptosi mediata da CHOP.

L’UPR è noto per essere coinvolto nella patogenesi dell’infiammazione (ad es. aterosclerosi) (16). Pubblicazioni recenti hanno indicato che il CHOP è una molecola chiave non solo nell’apoptosi ma anche nelle risposte infiammatorie. Il trattamento dei topi con lipopolisaccaride (LPS) attiva l’UPR e induce l’espressione dell’mRNA di CHOP nel polmone attraverso un meccanismo ancora sconosciuto (17). Il CHOP indotto da LPS è cruciale per l’induzione della caspasi-11 (18) che svolge un ruolo importante nell’elaborazione del pro-IL-1β attraverso l’attivazione della caspasi-1 (Fig. 1) (19). Inoltre, la secrezione indotta da LPS di IL− 1β è attenuata nei topi CHOP−/ – (18). Questi risultati suggeriscono che la via ER stress-CHOP svolge un ruolo cruciale nella patogenesi dell’infiammazione attraverso l’induzione della caspasi-11. Tuttavia, non è chiaro come il recettore toll-like 4, il recettore della membrana plasmatica di LPS, media la risposta allo stress ER pro-sopravvivenza, ma non la risposta pro-apoptosi (Fig. 1). Nel loro rapporto in J Biochem, Nakayama et al. (20) fornire nuove informazioni sul meccanismo molecolare mediante il quale LPS inibisce il segnale proapoptosi mediato da CHOP. Nei macrofagi, l’induzione del CHOP da parte di LPS è ritardata rispetto a quella di thapsigargin che innesca lo stress ER esaurendo le riserve di calcio luminali ER. Inoltre, LPS attiva specificamente il percorso IRE1-XBP-1, ma non il percorso PERK-ATF4, nei primi punti temporali. Poiché si pensa che la via PERK-ATF4 sia dominante nell’induzione del CHOP in risposta allo stress ER, l’attivazione specifica e dipendente dal tempo di IRE1 può influenzare il destino delle cellule se l’UPR media la risposta infiammatoria o l’apoptosi nei macrofagi trattati con LPS. Ulteriori indagini su questo meccanismo possono aiutare nello sviluppo di approcci terapeutici per le malattie infiammatorie e le malattie conformazionali.

Conflitto di interessi

Nessuno dichiarato.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ER degradazione associato

• ERO1a

  ER oxidoreductin 1α

• IP3R1

  inositolo 1.4.5-trifosfato recettore 1

• IRE1

  inositolo-richiede l’enzima 1

• LP

  lipopolisaccaride

• PDI

  > proteina disolfuro isomerasi

• PERK

  PKR-like chinasi ER

• PKR

  chinasi di proteina RNA

• UPR

  estrarre la proteina risposta