Cholbam

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

L’acido colico è un acido biliare primario sintetizzato dal colesterolo nel fegato. Nei disturbi della sintesi degli acidi biliari dovuti a SEDs nella via biosintetica e in PDs compresi i disturbi dello spettro di Zellweger, la carenza di acidi biliari primari porta all’accumulo non regolamentato di acidi biliari intermedi e colestasi. Gli acidi biliari facilitano la digestione dei grassie l’assorbimento formando micelle miste e facilitano l’assorbimento di vitamine solubili nell’intestino.

Gli acidi biliari endogeni compreso l’acido colico migliorano il bileflow e forniscono l’inibizione fisiologica del feedback della sintesi degli acidi biliari.Il meccanismo d’azione dell’acido colico non è stato completamente stabilito; tuttavia,è noto che l’acido colico e i suoi coniugati sono ligandi endogeni del recettore nucleare, il recettore X farnesoide (FXR). FXR regola enzimi e trasportatori che sono coinvolti nella sintesi degli acidi biliari e nella circolazione enteroepatica per mantenere l’omeostasi degli acidi biliari in normali condizioni fisiologiche.

Farmacocinetica

L’acido colico somministrato per via orale è soggetto alla stessa via metabolica dell’acido colico endogeno.

L’acido colico viene assorbito dalla diffusione passiva lungo illunghezza del tratto gastrointestinale. Una volta assorbito, l’acido colico entra nel pool di acidi biliari del corpo e subisce la circolazione enteroepatica principalmente forme inconiugate.

Nel fegato, l’acido colico è coniugato con glicina ortaurina dalla sintetasi dell’acido biliare-CoA e dall’acido biliare-CoA: amminoacido Nacetiltransferasi. L’acido colico coniugato viene attivamente secreto in bilaprincipalmente dalla pompa di efflusso del sale biliare (BSEP), e quindi rilasciato nel piccolointestino, insieme ad altri componenti della bile.

L’acido colico coniugato è per lo più riassorbito nell’ileo principalmente dal trasportatore apicale-sodio-dipendente-acido biliare, passato alfegato dai trasportatori tra cui il polipeptide cotrasportante di sodio-taurocolato e la proteina di trasporto degli anioni organici ed entra in un altro ciclo di circolazione enteroepatica. Qualsiasi acido colico coniugato non assorbito nell’ileo passa nel colon dove la deconiugazione e la 7-deidrossilazione sono mediate dai batteri per formare acido colico e acido desossicolico che possono essere riassorbiti nel colon o escreti nelle feci. La perdita di acido colico è compensata dalla de-novosintesi degli acidi colici dal colesterolo per mantenere il pool di acidi biliari in soggetti sani.

Tossicologia e/o farmacologia animale

Nel modello murino PEX2-/-di perossisomaldisorders, l’alimentazione con una combinazione di acido colico e acido ursodesossicoliconormalizzato le concentrazioni di acido biliare C24 nella bile a quella degli animali di controllo non trattati. Sebbene la crescita fosse solo leggermente migliorata, c’era quasi completa normalizzazione del contenuto di grasso delle feci, risoluzione della steatorrea e miglioramento della sopravvivenza. L’alimentazione degli acidi biliari ha ridotto il numero di depositi colestatici nei biledotti e alleviato la colangite, ma ha esacerbato il grado di epaticosteatosi e il danno mitocondriale e cellulare nel perossisoma-deficientlivers di questi animali.

Studi clinici

Disturbi della sintesi degli acidi biliari dovuti a difetti enzimatici singoli

L’efficacia di CHOLBAM a dosaggi da 10 a 15 mg/kgper die in pazienti con SEDs è stata valutata in:

• Studio 1: uno studio non randomizzato, in aperto, non controllato, su 50 pazienti per un periodo di 18 anni.
• Prova 2: uno studio di estensione di 12 nuovi pazienti insieme a 21 pazienti che hanno effettuato il roll-over dallo studio 1 (n = 33 totale). I dati di efficacia sono disponibili per 21 mesi di trattamento.
• Una serie di casi pubblicati di 15 pazienti.

I criteri di iscrizione negli studi 1 e 2 erano basati suacido biliare urinario anormale mediante analisi di ionizzazione-spettrometria di massa a bombardamento atomico veloce (FAB-MS).

Biopsie epatiche pre e post-trattamento sono state eseguite in un numero limitato di pazienti. La documentazione relativa all’aderenza al trattamento, ai farmaci concomitanti e alla risposta al trattamento è risultata incompleta durante lo Studio1. Ulteriori interventi in alcuni pazienti includevano l’integrazione convitamine liposolubili, come dettato dai segni clinici e dai sintomi del paziente.

Studi 1 e 2

In media, i pazienti avevano 4 anni di età all’inizio del trattamento con acido colico (intervallo da tre settimane a 36 anni). La maggior parte dei pazientisono stati trattati per una media di 310 settimane (6 anni). L’età del paziente alla fine deltrattamento variava da 19 a 36 anni.

Questi studi sono stati condotti nell’arco di molti anni e i dati non sono disponibili su tutti i pazienti. Trentanove pazienti nello studio 1 e 5 nuovi pazienti nello studio 2 hanno ricevuto almeno una dose di CHOLBAM e disponevano di dati sufficienti per valutare la funzionalità epatica al basale e gli effetti del trattamento con CHOLBAM. È stata eseguita un’analisi del responder per determinare la risposta al trattamento con CHOLBAM.

La risposta al trattamento con CHOLBAM è stata valutata in base ai seguenti criteri di laboratorio:

1. Valori ALT o AST ridotti a meno di 50 U / L o livelli basali ridotti dell ‘ 80%;
2. valori di bilirubina totale ridotti a meno o uguale a 1 mg / dL; e
3. nessuna evidenza di colestasi epatica biopsia;

e i seguenti criteri clinici:

1. peso corporeo è aumentato del 10% o stabile a temperature superiori a 50 ° percentile; e
2. sopravvivenza per più di 3 anni di trattamento o vivi alla fine della Prova 2

CHOLBAM responder sono stati definiti come pazienti che:

1. incontrato almeno due di laboratorio criteri e erano vivi al momento dell’ultimo follow-up; o
2. incontrato almeno un laboratorio criterio, aveva aumentato il peso del corpo e vive fino all’ultimo follow-up.

Complessivamente, 28 pazienti su 44 (64%) hanno risposto. La rottura per tipo di difetto è la seguente:

Tabella 4: Risposta a CHOLBAM Trattamento per Tipo ofSingle Enzima Difetto

Unico Difetto Enzimatico	Responder/Numero di Trattati (%)
3beta-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	N/A*
Smith-Lemli-Opitz	N/A*
*N/A indica l’assenza di pazienti valutabili in difetto subgrouprepresented.

Tra i pazienti sensibili alla SED, il 45% dei responder ha soddisfatto i due criteri clinici più 1-3 criteri di laboratorio e il 55% ha soddisfatto i criteri di peso.

Solo sei pazienti hanno avuto biopsie epatiche pre-e post-trattamento nello studio 1. Dove erano disponibili biopsie, le biopsie pre-trattamento hanno mostrato vari gradi di infiammazione, fibrosi da ponte e formazione di cellule giganti. Le biopsie post-trattamento hanno generalmente mostrato un’infiammazione ridotta o assente e una ridotta o assente formazione di cellule giganti. Fibrosirimase ma non progredì.

È difficile valutare la sopravvivenza a lungo termine nei pazienti affetti da SEDs, in quanto vi sono pochi dati storici naturali per il confronto. Nel complesso, 41 di 62, o 67%, dei pazienti con SEDssurvived maggiore di 3 anni dall’ingresso dello studio. Tredici di questi 41 pazienti, pari al 32%, erano sopravvissuti “a lungo termine” (intervallo da 10 a 24 anni in trattamento).

Quattro pazienti nello studio 1 sottoposti a trapianto di fegato, inclusi due pazienti con diagnosi di deficit di AKR1D1, uno con deficit di 3β-HSD e uno con deficit di CYP7A1 e due pazienti nello studio 2, entrambi con AKR1D1.

CHOLBAM non ha avuto alcun effetto sumanifestazioni extraepatiche di SEDs come sintomi neurologici.

Serie di casi

Un rapporto pubblicato di una serie di casi ha descritto 15 pazienti con SEDs; tredici sono stati diagnosticati con deficit di 3ß-HSD e due con deficit di AKR1D1 mediante spettrometria di massa e sequenziamento del gene. Tutti i pazienti sono stati trattati con acido colico con una mediadurata del trattamento di 12,4 anni (intervallo da 5,6 a 15 anni). La terapia è iniziata aun ‘ età mediana di 3,9 anni (range da 0,3 a 13,1 anni). La dose media all’inizio del trattamento con acido colico era di 13 mg/kg e la dose media all’ultimo follow-up era di 6 mg/kg. Otto pazienti sono stati inizialmente trattati con acido ursodesossicolico orale prima di ricevere una diagnosi di difetto di sintesi degli acidi biliari, dopo di che sono stati passati all’acido colico. Segni e sintomi iniziali includevano ittero, epatosplenomegalia, steatorrea o sintomi correlati alla carenza di una vitamina liposolubile (K, D o E).

Degli 8 pazienti che hanno ricevuto inizialmente acido ursodesossicolico, i sei con deficit di 3β-HSD hanno dimostrato un lieve miglioramento clinico. Dopo il trattamento con acido colico, tutti i pazienti hanno sperimentato la risoluzione del loro preesistente ittero e steatorrea, e tutti tranne uno hanno sperimentato la risoluzione dell’epatosplenomegalia. Peso e altezzamigliorata e la maturazione sessuale progrediva normalmente in tutti i pazienti. Le biopsie epatiche sono state eseguite in 14 pazienti dopo almeno 5 anni di trattamento con acido colico e tutte hanno mostrato una risoluzione della colestasi. In un paziente con deficit di 3ß-HSD, l’analisi dell’acido biliare biliare durante la terapia con acido colico ha mostrato l’arricchimento della bile con acido colico.

Disturbi perossisomiali Compresi i disturbi dello spettro di Zellweger

L’efficacia del dosaggio di CHOLBAM ata da 10 a 15 mg/kg al giorno nei pazienti con PDs inclusi i disturbi di Zellwegerspectrum è stata valutata nei pazienti negli stessi studi descritti nella sezione 14.1.

• Lo studio 1 ha trattato 29 pazienti con PDs per un periodo di 18 anni.
• Lo studio 2 ha trattato 2 nuovi pazienti insieme a 10 pazienti che hanno effettuato il roll-over dallo studio 1 (n = 12 in totale). I dati di efficacia sono disponibili dallo studio 2 per 21 mesi di trattamento.
• Ulteriori dati di efficacia sono stati ottenuti da casi segnalati pubblicati su 3 pazienti.

I criteri di iscrizione negli studi 1 e 2 erano basati su analisi anomale degli acidi biliari urinari mediante spettrometria di massa a ionizzazione rapida (FAB-MS) e un esame neurologico. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto DHA concomitante (acido docosaesaenoico) e vitamine A, D, E e K. La documentazione sull’aderenza al trattamento, i farmaci concomitanti e la risposta al trattamento erano incompleti durante lo studio 1.

Studi 1 e 2

La maggior parte dei pazienti (80%,25/31) aveva meno di 2 anni di età all’inizio del trattamento con CHOLBAM (intervallo da 3 settimane a 10 anni). La maggior parte dei pazienti è stata trattata per una media di 254settimane (4,8 anni).

Erano disponibili dati sufficienti per valutare la funzionalità epatica al basale e gli effetti del trattamento con CHOLBAM in 23 pazienti nello studio 1 e in un nuovo paziente nello studio 2. Nei pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di CHOLBAM e disponevano di dati sufficienti per valutare la compromissione epatica al basale è stata eseguita un’analisi dei responder.

Risposta a CHOLBAM treatmentwas valutata mediante i seguenti criteri di laboratorio:

1. ALT o AST valori ridotto a meno di 50 U/L, o livelli basali ridotte dell ‘ 80%;
2. bilirubina totale valori ridotto a meno di o uguale a 1 mg/dL; e
3. nessuna evidenza di colestasi epatica biopsia;

e i seguenti criteri clinici:

1. peso corporeo è aumentato del 10% o stabile a temperature superiori a 50 ° percentile; e
2. sopravvivenza per più di 3 anni di trattamento o vivi alla fine della Prova 2

CHOLBAM responder sono stati definiti come pazienti che:

1. incontrato almeno due di laboratorio criteri e erano vivi al momento dell’ultimo follow-up; o
2. incontrato almeno un laboratorio criterio, aveva aumentato il peso del corpo e vive fino all’ultimo follow-up.

Complessivamente, 11 pazienti su 24(46%) hanno risposto. La ripartizione per disturbo è la seguente:

Tabella 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

Tra i pazienti reattivi CONPDS, il 38% dei responder ha soddisfatto i due criteri clinici più 1-3 criteri di laboratorio e il 63% ha soddisfatto i criteri di peso. Non c’erano pazienti PD chesotto il trapianto di fegato.

Dai dati presentati non è stato possibile dimostrare alcun miglioramento dell’assicurazione rispetto a quello osservato nei controlli storici. Complessivamente, 13 su 31, o il 42%, dei pazienti sono sopravvissuti a più di 3 anni dal momento dell’ingresso nello studio. Otto di questi 13 pazienti, pari al 62%, erano sopravvissuti”a lungo termine” (intervallo da 10 a 17 anni in trattamento).

Nove pazienti hanno avuto biopsie epatiche sia pre-che post-trattamento. Un paziente ha mostrato un miglioramento dell’istologia, mentre la maggior parte dei pazienti è rimasta invariata. Due pazienti hanno dimostratoistologia peggiorativa, che era coerente con un peggioramento di altri parametri di laboratorio epatico (bilirubina, valori delle transaminasi sieriche).

CHOLBAM non ha avuto alcun effetto sulle manifestazioni extraepatiche della PDs compresi i disturbi dello spettro di Zellweger, come i sintomi neurologici.

Un paziente, che non ha avutocolestasi durante la biopsia epatica pre-trattamento, ha sviluppato colestasi durante il trattamentocon CHOLBAM e successivamente è morto.

Casi segnalati

Nei casi segnalati dalla letteratura, un paziente di 6 mesi con sindrome di Zellweger trattato con acombinazione di acidi colici e chenodesossicolici ha sperimentato la normalizzazione delle transaminasi del siero e della bilirubina, il miglioramento dell’istologia epatica, la riduzione del siero e degli intermedi degli acidi biliari atipici urinari e il miglioramento della Due pazienti con sindrome di Zellweger trattati con acidi oralbili hanno mostrato una diminuzione delle transaminasi sieriche.