Humanized Liver mouse models are increasingly being used in preclinical trials and have allowed for groundbreaking in-vivo research to evaluate everything from human-specific drug toxicity and efficacy to gene therapies. A differenza delle loro controparti transgeniche del modello del topo, i modelli chimerici del topo del fegato che includono gli epatociti umani ed è importante affinchè i ricercatori capiscano meglio le interazioni fra le cellule umane impiantate e le cellule native del topo particolarmente per gli studi di metabolismo della droga.
In un recente studio di Chow et al pubblicato sul Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, è stato dimostrato che, a causa della mancata corrispondenza delle specie tra cellule umane e murine, alcune carenze sono sempre più comuni, tra cui la disregolazione della proliferazione degli epatociti e l’omeostasi degli acidi biliari nei fegati hFRGN che ha portato a epatotossicità, distensione della cistifellea, deformità epatica e altri cambiamenti extraepatici. “Sebbene i recettori nucleari nell’uomo e in altre specie condividano obiettivi comuni, esiste una differenza di specie nell’attivazione del recettore nucleare”, e Chow et al suggeriscono che potrebbero essere necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno la comunicazione inter-organo tra organi umani e topi nei topi h-chimerici.
In particolare, la cattiva comunicazione tra epatociti umani e cellule murine stellate (che in genere segnalano agli epatociti di smettere di proliferare) è una considerazione importante. Quando ciò si verifica, gli spazi intracellulari sono spesso ridotti e la crescita dei colangiociti viene inibita, il che può comportare una riduzione del flusso biliare, nonché un aumento dell’accumulo e della tossicità degli acidi biliari.
Sebbene non crediamo che nessuno di questi fattori sia una ragione sufficiente per interrompere l’uso di modelli umanizzati di topi o ratti per la ricerca preclinica, Chow et al sottolineano la necessità di una maggiore consapevolezza e l’importanza di affrontare queste carenze quando si riportano dati negli studi sul metabolismo dei farmaci umani.