Charcot-Marie-Tooth Disease Fact Sheet

Che cos’è la malattia di Charcot-Marie-Tooth?

la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è uno di un gruppo di malattie che causano danni ai nervi periferici—i nervi che trasmettono informazioni e segnali dal cervello e dal midollo spinale e dal resto del corpo, così come informazioni sensoriali come il tatto posteriore del midollo spinale e del cervello. CMT può anche influenzare direttamente i nervi che controllano i muscoli. La debolezza muscolare progressiva diventa tipicamente evidente nell’adolescenza o nella prima età adulta, ma l’insorgenza della malattia può verificarsi a qualsiasi età. Poiché i nervi più lunghi sono colpiti per primi, i sintomi di solito iniziano nei piedi e nella parte inferiore delle gambe e quindi possono influenzare le dita, le mani e le braccia. La maggior parte delle persone con CMT hanno una certa quantità di disabilità fisica, anche se alcune persone non possono mai sapere che hanno la malattia.

La CMT, nota anche come neuropatia motoria e sensoriale ereditaria, è uno dei disturbi neurologici ereditari più comuni, che colpisce circa 126.000 individui negli Stati Uniti e 2,6 milioni di persone in tutto il mondo. Quasi tutti i casi sono ereditati. È possibile avere due o più tipi di CMT, che si verifica quando la persona ha mutazioni in due o più geni, ognuno dei quali causa una forma della malattia. La CMT è una malattia genetica eterogenea, il che significa che mutazioni in geni diversi possono produrre sintomi clinici simili. CMT prende il nome dai tre medici che lo descrissero nel 1886.

Attualmente non esiste una cura per la CMT, ma può essere gestita con una terapia di supporto. La CMT di solito non è pericolosa per la vita e raramente colpisce i muscoli coinvolti nelle funzioni vitali come la respirazione. Le persone con la maggior parte delle forme di CMT hanno un’aspettativa di vita normale.

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Che cosa causa la malattia di Charcot-Marie-Tooth?

Una cellula nervosa comunica informazioni a bersagli distanti inviando segnali elettrici lungo una parte lunga e sottile della cellula chiamata assone. L’assone è circondato da mielina, una copertura che agisce come l’isolamento su un filo elettrico e aiuta la trasmissione ad alta velocità dei segnali elettrici. Senza un assone intatto e una guaina mielinica, i segnali che corrono lungo il nervo e l’assone sono lenti o hanno un segnale debole, il che significa che le cellule nervose periferiche non sono in grado di attivare i muscoli o trasmettere informazioni sensoriali dagli arti al midollo spinale e al cervello.

La CMT è causata da mutazioni nei geni che supportano o producono proteine coinvolte nella struttura e nella funzione dell’assone nervoso periferico o della guaina mielinica. Più di 40 geni sono stati identificati in CMT, con ogni gene collegato ad uno o più tipi della malattia. Inoltre, più geni possono essere collegati a un tipo di CMT. Più della metà di tutti i casi di CMT sono causati da una duplicazione del gene PMP22 sul cromosoma 17.

Sebbene diverse proteine siano anormali in diverse forme di malattia da CMT, tutte le mutazioni influenzano principalmente la normale funzione dei nervi periferici. I difetti genetici nella mielina causano una disfunzione del rivestimento, che distorce o blocca i segnali nervosi, mentre altre mutazioni limitano la funzione degli assoni e causano la perdita assonale.

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Quali sono i sintomi della malattia di Charcot-Marie-Tooth?

La CMT colpisce sia i nervi sensoriali che quelli motori (nervi che innescano un impulso affinché un muscolo si contragga) nelle braccia, nelle mani, nelle gambe e nei piedi. I nervi colpiti degenerano lentamente e perdono la capacità di comunicare con i loro bersagli lontani. La degenerazione del nervo motorio provoca debolezza muscolare e diminuzione della massa muscolare (atrofia) nelle braccia, nelle gambe, nelle mani o nei piedi.

Le caratteristiche iniziali tipiche includono debolezza o paralisi dei muscoli del piede e della parte inferiore delle gambe, che possono causare difficoltà a sollevare il piede (caduta del piede) e un’andatura ad alto passo con frequenti inciampi o cadute. Gli individui possono anche notare problemi di equilibrio. Le deformità del piede, come archi alti e dita arricciate (hammertoes), sono comuni anche nella CMT. La parte inferiore delle gambe può assumere una forma di “bottiglia di champagne invertita” a causa della perdita di massa muscolare. Man mano che la malattia progredisce, possono verificarsi debolezza e atrofia nelle mani, causando difficoltà con le capacità motorie fini. La degenerazione degli assoni nervosi sensoriali può comportare una ridotta capacità di sentire calore, freddo e tatto. I sensi della vibrazione e della posizione (propriocezione) sono spesso diminuiti negli individui con CMT. La malattia può anche causare la curvatura della colonna vertebrale (scoliosi) e lo spostamento dell’anca. Molte persone con CMT sviluppano contratture-accorciamento cronico di muscoli o tendini intorno alle articolazioni, che impedisce alle articolazioni di muoversi liberamente. I crampi muscolari sono comuni. Il dolore del nervo può variare da lieve a grave e alcuni individui potrebbero dover fare affidamento su bretelle per piedi o gambe o altri dispositivi ortopedici per mantenere la mobilità. Alcune persone con CMT esperienza tremore, e la visione e l’udito può anche essere affected.In rari casi, possono verificarsi difficoltà respiratorie se i nervi che controllano i muscoli del diaframma sono interessati.

La gravità dei sintomi può variare notevolmente tra gli individui e anche tra i membri della famiglia con la malattia e la mutazione del gene. La progressione dei sintomi è graduale.

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Come viene ereditata la malattia di Charcot-Marie-Tooth?

Le mutazioni genetiche nella CMT sono ereditate in tre modelli distinti: autosomica dominante, autosomica recessiva e X-linked, tutti legati ai cromosomi di una persona. Ogni persona ha 23 coppie di cromosomi. Le prime 22 coppie sono chiamate “autosomi” e sono ereditate indipendentemente dal sesso biologico della persona. Ogni individuo possiede normalmente due copie di ogni gene sugli autosomi, uno ereditato da ciascun genitore. Autosomica dominante significa che solo una copia del gene CMT—da entrambi i genitori—è necessaria per ottenere la malattia, e un figlio di un genitore affetto (madre o padre) ha una probabilità del 50% di ereditare il disturbo. I disturbi autosomici recessivi si verificano quando un bambino riceve due geni mutati, uno da ciascun genitore; nessuno dei due genitori avrebbe normalmente la malattia. I loro figli hanno una probabilità del 25% di ereditare la malattia. I disturbi autosomici, sia dominanti che recessivi, colpiscono allo stesso modo maschi e femmine.

Altri tipi di CMT sono ereditati in modo X-linked, il che significa che dipendono dai cromosomi che determinano il sesso di una persona. Le donne hanno due cromosomi X, uno ereditato da ciascun genitore. Gli uomini hanno un cromosoma X e un cromosoma Y, con il cromosoma Y ereditato dal padre. Un figlio di una madre che porta un disturbo su uno dei suoi cromosomi X ha una probabilità di 1 su 2 di ereditare il disturbo.

In alcuni casi una nuova mutazione si verifica spontaneamente nel materiale genetico della persona durante il concepimento, senza essere stata trasmessa attraverso la famiglia. La nuova mutazione può quindi essere passata ai figli di un individuo.

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Quali sono i tipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth?

Ci sono molti tipi differenti di malattia di CMT, che possono condividere alcuni sintomi ma variano dal modello di eredità, dall’età dell’inizio e se la guaina di mielina o dell’assone è coinvolta.

CMT1 è causato da anomalie nella guaina mielinica. Il disturbo autosomico dominante ha sei sottotipi principali.

• CMT1A deriva da una duplicazione del gene sul cromosoma 17 che porta le istruzioni per la produzione della proteina mielina periferica-22 (PMP22). La proteina PMP22 è un componente critico della guaina mielinica. La sovraespressione di questo gene causa la struttura anormale e la funzione della guaina mielinica. CMT1A è di solito lentamente progressiva. Gli individui sperimentano debolezza e atrofia dei muscoli della parte inferiore delle gambe a partire dall’infanzia; più tardi sperimentano debolezza della mano, perdita sensoriale e problemi ai piedi e alle gambe. Una diversa neuropatia distinta dalla CMT1A chiamata neuropatia ereditaria con predisposizione alla paralisi da pressione (HNPP) è causata da una delezione di uno dei geni PMP22. In questo caso, livelli anormalmente bassi del gene PMP22 provocano neuropatia demielinizzante episodica e ricorrente.
• CMT1B è causato da mutazioni nel gene che porta le istruzioni per la produzione della proteina mielina zero (MPZ, chiamata anche P0), che è un altro componente critico della guaina mielinica. La maggior parte di queste mutazioni sono mutazioni puntiformi, il che significa che un errore si verifica in una sola lettera del codice genetico del DNA. Ad oggi, gli scienziati hanno identificato più di 120 diverse mutazioni puntiformi nel gene P0. CMT1B produce sintomi simili a quelli trovati in CMT1A.
• Altre cause meno comuni di CMT1 derivano da mutazioni all’interno dei geni SIMPLE (chiamati anche LITAF) ,GR2, PMP22 e NEFL, rispettivamente.

CMT2 deriva da anomalie nell’assone della cellula nervosa periferica, piuttosto che nella guaina mielinica, ed è meno comune di CMT1. Questo disturbo autosomico dominante ha più di una dozzina di sottotipi (alcuni dei quali hanno le loro varianti), con ogni sottotipo associato a mutazioni in un gene specifico. I sintomi sono simili a quelli osservati in CMT1, ma le persone con CMT2 hanno spesso meno disabilità e perdita sensoriale rispetto agli individui con CMT1. L’inizio della CMT2 è di solito nell’infanzia o nell’adolescenza. Alcuni tipi di CMT2 possono avere coinvolgimento delle corde vocali o del nervo frenico, causando problemi di parola o di respirazione.

CMT3, o malattia di Dejerine-Sottas, è una neuropatia demielinizzante particolarmente grave che inizia nell’infanzia. I neonati hanno grave atrofia muscolare, debolezza, ritardo nello sviluppo delle capacità motorie e problemi sensoriali. I sintomi possono progredire a grave disabilità, perdita di sensibilità e curvatura della colonna vertebrale. Questo raro disturbo può essere causato da mutazioni in più geni, tra cui PMP22, MPZ eGR2, e può essere ereditato in modo dominante o recessivo.

CMT4 comprende diversi sottotipi di neuropatie demielinizzanti e assonali e motorie ereditate autosomiche recessivamente. Ogni sottotipo di neuropatia è causato da una mutazione in un gene diverso (diversi geni sono stati identificati in CMT4). Le mutazioni possono interessare una particolare popolazione etnica e produrre caratteristiche fisiologiche o cliniche distinte. Le persone con CMT4 generalmente sviluppano sintomi di debolezza delle gambe durante l’infanzia e dall’adolescenza potrebbero non essere in grado di camminare. CMT4 è raro negli Stati Uniti.

CMTX1 (chiamato anche CMT X, Tipo 1) è la seconda forma più comune di CMT. Questa malattia legata all’X è causata da mutazioni in un gene che fornisce istruzioni per la produzione della proteina connexin-32. La proteina connexin-32 si trova nelle cellule mielinizzanti di Schwann-cellule che avvolgono gli assoni nervosi e costituiscono la guaina mielinica. I maschi che ereditano il gene mutato mostrano sintomi da moderati a gravi della malattia a partire dalla tarda infanzia o adolescenza. Le femmine che ereditano un gene mutato spesso sviluppano sintomi più lievi rispetto ai maschi o non mostrano sintomi.

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Come viene diagnosticata la malattia di Charcot-Marie-Tooth?

La diagnosi di CMT inizia con una dettagliata anamnesi, storia familiare e esame neurologico. Un medico cercherà prove di debolezza muscolare nelle braccia, gambe, mani e piedi, diminuzione della massa muscolare, riduzione dei riflessi tendinei e perdita sensoriale. Il medico cercherà anche prove di deformità del piede e altri problemi ortopedici, come una lieve scoliosi o una formazione anormale dell’articolazione dell’anca. Un segno specifico che può essere trovato in individui con CMT1 è l’allargamento del nervo che può essere sentito o addirittura visto attraverso la pelle, specialmente al gomito. Questi nervi ingrossati, chiamati nervi ipertrofici, sono causati da guaine mieliniche anormalmente ispessite.

Il medico può ordinare studi di conduzione nervosa ed elettromiografia (EMG). Durante gli studi di conduzione nervosa, gli elettrodi vengono posizionati sulla pelle sopra un muscolo o un nervo. Questi elettrodi producono un piccolo impulso elettrico che stimola i nervi e fornisce informazioni quantificabili catturando l’attività elettrica da un muscolo o un nervo distale (quelli nelle mani, nelle braccia, nelle gambe e nei piedi) che possono aiutare il medico ad arrivare a una diagnosi. EMG comporta l’inserimento di un elettrodo ad ago attraverso la pelle al muscolo e misurare l’attività bioelettrica dei muscoli. Anomalie specifiche nelle letture significano perdita di assoni. L’EMG può essere utile per caratterizzare ulteriormente la distribuzione, l’attività e la gravità del coinvolgimento dei nervi periferici.

Il test genetico, che comporta l’analisi di un campione di sangue, può rilevare i tipi più comuni di CMT (i test del DNA non sono attualmente disponibili per tutti i tipi di CMT).

Una biopsia nervosa comporta la rimozione e l’analisi di un piccolo pezzo di nervo periferico al microscopio, di solito prelevato dal polpaccio della gamba attraverso un’incisione nella pelle. Le persone con CMT1 mostrano tipicamente segni di mielinizzazione anormale. In particolare, si possono vedere formazioni che assomigliano a bulbi di cipolla che rappresentano assoni circondati da strati di cellule di Schwann remielinizzanti. Le persone con CMT2 di solito mostrano segni di degenerazione degli assoni senza evidenza di demielinizzazione.

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Come viene trattata la malattia di Charcot-Marie-Tooth?

Non esiste una cura per la CMT, ma le terapie fisiche e occupazionali, le parentesi graffe e altri dispositivi ortopedici e la chirurgia ortopedica possono aiutare le persone a far fronte ai sintomi invalidanti della malattia. Inoltre, i farmaci antidolorifici possono essere prescritti per le persone che hanno un forte dolore ai nervi.

Mantenere la mobilità, la flessibilità e la forza muscolare è importante. Iniziare un programma di trattamento precoce può ritardare o ridurre la degenerazione nervosa e la debolezza muscolare prima che progredisca fino al punto di disabilità. La terapia fisica include allenamento della forza muscolare, stretching muscolare e legamentoso e moderato esercizio aerobico. Un programma di esercizi specializzato approvato dal medico della persona può aiutare a costruire resistenza, aumentare la resistenza e mantenere la salute generale.

Molte persone con CMT richiedono cavigliere e altri dispositivi ortopedici per mantenere la mobilità quotidiana e prevenire lesioni. Le parentesi graffe possono aiutare a prevenire le distorsioni della caviglia fornendo supporto e stabilità durante attività come camminare o salire le scale. Scarpe alte o stivali possono anche dare alla persona il supporto per le caviglie deboli. Le stecche del pollice possono aiutare con la debolezza della mano e la perdita delle capacità motorie fini. I dispositivi di assistenza dovrebbero essere usati prima che la disabilità si stabilisca perché i dispositivi possono prevenire l’affaticamento muscolare e ridurre l’indebolimento muscolare.

Alcune persone con CMT possono decidere di sottoporsi a chirurgia ortopedica per trattare gravi deformità del piede e delle articolazioni, migliorare la capacità di camminare e ridurre il dolore.

La terapia occupazionale comporta l’apprendimento di nuovi modi per affrontare le attività della vita quotidiana. Ad esempio, gli individui con debolezza nelle braccia e nelle mani possono imparare a usare chiusure o fermagli in velcro invece di bottoni sui loro vestiti, o nuovi modi di nutrirsi usando la tecnologia assistiva.

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Quali ricerche si stanno facendo?

La missione del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) è quello di cercare conoscenze fondamentali sul cervello e il sistema nervoso e di utilizzare tale conoscenza per ridurre il carico di malattie neurologiche. Il NINDS è un componente del National Institutes of Health (NIH), il principale sostenitore della ricerca biomedica nel mondo.

La ricerca in corso sulla CMT include sforzi per identificare più geni mutanti e proteine che causano i vari sottotipi di malattia, scoprire i meccanismi della degenerazione nervosa e dell’atrofia muscolare con l’obiettivo di sviluppare interventi per fermare o rallentare questi processi debilitanti e sviluppare terapie per invertire la degenerazione nervosa e l’atrofia muscolare.

Il NINDS supporta la Rete di ricerca clinica sulle malattie rare del NIH, che è composta da diversi consorzi di ricerca volti a migliorare la disponibilità di informazioni sulle malattie rare, studi clinici e informazioni sulla ricerca clinica. Il Consorzio di neuropatie ereditarie della rete conduce studi che includono un’analisi della storia naturale della CMT, la ricerca di nuovi geni e quelli che modificano i sintomi di un individuo, lo sviluppo della terapia e programmi di formazione per educare i futuri ricercatori per le neuropatie ereditarie. Per ulteriori informazioni sulla Rete di ricerca clinica sulle malattie rare e sui suoi consorzi, vedere Informazioni sulle malattie rare.

Gli scienziati stanno studiando la regolazione del gene PMP22 per progettare e convalidare saggi che misurano la presenza, la quantità o l’attività di un oggetto bersaglio. Altri studi esaminano gli effetti di piccole molecole sul sistema biologico al fine di sviluppare nuovi trattamenti. Schermi ad alta produttività (un modo per valutare rapidamente l’attività biologica di un gran numero di composti) possono identificare i farmaci candidati che riducono i livelli di PMP22. Ulteriori ricerche si concentrano su come i mitocondri, la centrale elettrica della cellula, possano svolgere un ruolo nella degenerazione assonale osservata nella CMT, così come in altre malattie.

Uno studio collaborativo longitudinale NIH spera di determinare la storia naturale della CMT e come la presenza di una certa mutazione genetica possa causare tipi e sintomi di malattia. Inoltre, uno studio in due parti sta cercando nuovi geni che causano la malattia e geni che non causano la malattia ma possono modificare i sintomi di una persona. Altri scienziati NIH-finanziato stanno usando sequenziamento di nuova generazione (che può identificare rapidamente la struttura di milioni di piccoli frammenti di DNA allo stesso tempo) per identificare nuovi geni CMT.

La terapia genica è un’altra promettente area di ricerca. Esperimenti che coinvolgono colture cellulari e modelli animali della malattia hanno dimostrato che è possibile fornire geni alle cellule e ai muscoli di Schwann. Altri studi mostrano fattori trofici o fattori di crescita del nervo, come l’ormone androgeno che impedisce la degenerazione del nervo.

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Dove posso ottenere maggiori informazioni?

Per maggiori informazioni su disturbi neurologici o programmi di ricerca finanziati dall’Istituto Nazionale dei Disordini Neurologici e Stroke, contattare l’Istituto del Cervello di Risorse e Informazioni di Rete (CERVELLO) a:

CERVELLO
P. O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
301-496-5751
800-352-9424

le Informazioni, inoltre, è disponibile presso le seguenti organizzazioni:

CMT Fondazione per la Ricerca
4062 Peacetree Strada, Suite A209
Atlanta, GA 30319

la malattia di Charcot-Marie-Tooth (Associazione CMTA)
P. O. Box 105
Glenolden, PA 19036
800-606-CMTA (2682)
610-499-9264

Associazione per la Distrofia Muscolare
3300 East Sunrise Drive
Tucson, AZ 85718-3208
800-572-1717
520-529-2000

Genetics Home Reference
Biblioteca Nazionale di Medicina, NIH

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“malattia di Charcot-Marie-Tooth Foglio” di Fatto, NINDS, data di Pubblicazione giugno 2018.

NIH Pubblicazione n. 18-NS-4897

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Preparato da:
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National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892-2540

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