Muscolo
Nel 2001, cerivastatina è stata ritirata dal mercato a causa di un’alta incidenza di rabdomiolisi e decessi associati. Oggi, sappiamo che gli effetti avversi muscolo-relativi seri con le statine che rimangono sul mercato sono rari. Sulla base dei risultati di 21 studi clinici randomizzati che hanno fornito 180.000 persone-anno di follow-up sulla terapia con statine o placebo, la miopatia (sintomi muscolari più un aumento della chinasi creativa ≥10 volte l’ULN) si è verificata in 5 pazienti per 100.000 persone-anno e la rabdomiolisi in 1,6 pazienti per 100.000 persone-anno (corretta con placebo).164 Il database AERS ha prodotto un tasso di segnalazione da 0,3 a 2,2 casi di miopatia e da 0,3 a 13,5 casi di rabdomiolisi per 1 milione di prescrizioni di statine.168 Secondo un’analisi di un ampio database di attestazioni di assistenza gestita amministrativa, che può avvicinarsi a riflettere una stima reale dell’entità di questo problema, si sono verificati da 0,6 a 1,2 casi di rabdomiolisi ospedalizzata per 10.000 persone-anni di terapia con una statina. Queste informazioni sono riassunte nella tabella 22-12. In questa analisi, la cerivastatina è stata associata a un tasso di segnalazione di 8,4 casi di rabdomiolisi ospedalizzati per 10.000 persone-anno.169
La tossicità muscolare con statine è un effetto di classe, ma ci possono essere differenze nei tassi di tossicità muscolare grave per diverse statine. Considerando solo grandi studi clinici randomizzati, la terapia con pravastatina non è stata associata a un caso di rabdomiolisi nei 19.768 pazienti studiati per 5 anni.115, 170, 171 Viceversa, simvastatina ha prodotto rabdomiolisi nello 0,1% dei 2265 pazienti trattati con 80 mg di simvastatina per 2 anni nello studio dalla A alla Z.Le informazioni sulla prescrizione di simvastatina riportano un tasso di miopatia/rabdomiolisi dello 0,5% con 80 mg al giorno.7
L’evento avverso muscolo-correlato più comune con le statine è la mialgia, generalmente intesa come dolore muscolare, indolenzimento o debolezza. Negli studi clinici, mialgie, con o senza aumento della CK, sono state riportate in circa il 3% -15% dei pazienti trattati con statine. Spesso, le segnalazioni di mialgie con statine negli studi clinici sono le stesse, o solo leggermente più di quelle riportate nei pazienti trattati con placebo.163.164 Nonostante la mancanza di una forte associazione con la terapia con statine, l’insorgenza di mialgie è la ragione più comune per i pazienti (o gli operatori sanitari) di interrompere la terapia.
L’esatto meccanismo di tossicità del muscolo scheletrico associato alle statine è sconosciuto, ma sembra riguardare un’interruzione della funzione muscolare da parte delle statine, probabilmente correlata all’inibizione delle statine della HMG-CoA reduttasi. Le statine colpiscono principalmente le fibre muscolari di tipo 2 (povere mitocondriali). Ciò suggerisce che le statine possono esprimere la loro tossicità muscolare attraverso un’azione su queste cellule. Un’ipotesi è che le statine riducano il contenuto di colesterolo del sarcolemma (membrana plasmatica) delle cellule muscolari scheletriche, che può portare all’instabilità o addirittura alla rottura di alcune cellule muscolari.88 Un microarray di 14.500 geni ben caratterizzati in volontari normali che ricevono la terapia con statine e sottoposti a esercizio eccentrico (dannoso per i muscoli) ha mostrato una up-regolazione dei geni della via del proteasoma dell’ubiquitina, che è attiva nella degradazione delle proteine.173 Recentemente, una scansione genomewide di 85 soggetti con miopatia definita o incipiente e 90 controlli, tutti trattati con 80 mg di simvastatina al giorno, ha identificato il polimorfismo a singolo nucleotide rs4363657 situato all’interno di SLCO1B1 sul cromosoma 12 come probabile colpevole di miopatia. SLCO1B1 codifica per OATP1B1, la proteina di trasporto che regola l’assorbimento epatico delle statine.173a Questo polimorfismo rs4363657 si verifica nel 15% della popolazione. Nelle persone colpite, le statine non sarebbero assorbite liberamente nei tessuti epatici, aumentando così i livelli ematici di statine. Nei pazienti con questo polimorfismo, altri fattori che aumentano i livelli ematici di statine, come l’uso di una dose elevata di statine e le interazioni farmacologiche che interferiscono con la normale degradazione metabolica di una statina, aumenterebbero il rischio di miotossicità. In futuro, potremmo avere la genotipizzazione per rilevare questo polimorfismo SLCO1B1 e quindi essere avvisati di un aumentato rischio di miopatia nei nostri pazienti che assumono statine. Fino ad allora, è importante riconoscere e limitare i fattori che aumentano il rischio di tossicità muscolare (vedi Tabella 22-13).
Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che un calo dei livelli di ubiquinone possa causare miotossicità. Le statine interferiscono con la formazione di ubiquinone (chiamato anche coenzima Q10), un sottoprodotto della sintesi del colesterolo (vedi Fig. 22-2). L’ubiquinone svolge un ruolo importante nella trasduzione dell’energia cellulare del sistema di trasporto degli elettroni mitocondriali, supporta la sintesi di ATP nella membrana interna mitocondriale e stabilizza le membrane cellulari, preservando così l’integrità e la funzione cellulare.
Poiché l’ubichinone viene trasportato in particelle LDL, i livelli sierici diminuiscono con la terapia con statine insieme al colesterolo LDL, rendendo così questa misura un cattivo indicatore degli effetti delle statine sul metabolismo energetico muscolare. Una misura migliore è la concentrazione di CoQ10 nella cellula muscolare scheletrica. Uno studio recente ha riportato una riduzione dei livelli di ubiquinone delle cellule muscolari con simvastatina 80 mg ma non con atorvastatina 40 mg, nonostante riduzioni simili nei livelli di colesterolo, suggerendo che questo effetto può essere dipendente dal farmaco e dalla dose.Nei soggetti con le maggiori riduzioni dei livelli di ubiquinone muscolare, è stata anche riportata una riduzione dell’attività enzimatica della catena respiratoria mitocondriale e della citrato sintasi. Molti altri studi sull’uomo a cui sono state somministrate dosi iniziali di statine non sono stati in grado di dimostrare una riduzione dei livelli di CoQ10 nel muscolo scheletrico. Anche gli studi sugli animali hanno avuto risultati incoerenti.
Ci sono stati risultati contrastanti sull’utilità della somministrazione di ubiquinone ai pazienti per prevenire o trattare i sintomi correlati ai muscoli. In uno studio che coinvolge l’uso di esperimenti molto altile dosi di lovastatina come trattamento del cancro per 2,5 anni, la supplementazione con CoQ10 240 mg al giorno non ha ridotto la frequenza della miopatia rispetto ai soggetti che non ricevono questo integratore.In un altro piccolo ma ben progettato studio, i pazienti che assumevano statine che presentavano mialgia sono stati randomizzati a CoQ10 100 mg / die o vitamina E 400 UI / die. I punteggi del dolore su una scala analogica visiva a 10 punti sono stati ridotti da una media di 5,0 a 3,0 con la supplementazione di CoQ10 e la maggior parte dei pazienti ha avuto una riduzione del punteggio del dolore.176 Data la natura equivoca di questi dati, la carenza di CoQ10 non può essere attribuita come causa della miopatia associata alle statine, né le prove supportano l’uso di CoQ10 per prevenire i sintomi miopatici. Tuttavia, non ci sono rischi noti associati alla supplementazione di CoQ10, e quindi la supplementazione con 200 mg al giorno può essere provata in pazienti che sviluppano mialgia e non possono altrimenti tollerare la terapia con statine. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da un effetto placebo.177
Come gli aumenti delle transaminasi epatiche, la tossicità muscolare sembra riguardare la concentrazione ematica della statina e non l’efficacia di abbassamento del colesterolo LDL (Fig. 22-8). Pertanto, i fattori di rischio per l’insorgenza di tossicità muscolare includono i fattori che possono aumentare i livelli ematici di statine, come l’aumento della dose, per l’età avanzata e la sua fragilità, il sesso femminile, insufficienza renale, disfunzione epatica, ipotiroidismo, e l’uso concomitante di agenti con interazioni farmacocinetiche con statine, tra cui gemfibrozil e di agenti che inibiscono la CYP3A4164,178 (Tabella 22-13). La pravastatina non è soggetta al metabolismo del citocromo P450 e pertanto può avere meno probabilità di altre statine di avere interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del citocromo P450 (ad es. verapamil, antimicotici azolici).179 D’altra parte, pravastatina, come altre statine, è un substrato per OATP che media il trasporto attraverso le pareti cellulari ed è suscettibile di interferenza da ciclosporina, e altri farmaci che inibiscono CYP3A4.180
La miotossicità si trova su un continuum di gravità da mialgie lievi a rabdomiolisi potenzialmente fatale. La NLA Statin Safety Assessment Task Force non raccomanda il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Invece, i livelli di CK possono essere utilizzati per valutare i pazienti che riportano sintomi muscolari. Le statine devono essere interrotte nei pazienti che sviluppano sintomi muscolari intollerabili, con o senza aumento della CK e nei quali sono state escluse altre eziologie. La terapia con statine (con lo stesso o un altro agente) può essere ripresa alla stessa dose o ad una dose inferiore una volta che il paziente è asintomatico, per verificare la riproducibilità dei sintomi. Queste raccomandazioni sono riassunte nella tabella 22-14.