Introduzione
La cerebellite acuta, una malattia rara e recentemente descritta, costituisce la forma più grave di malattia infettiva/infiammatoria cerebellare.1,2 Questa sindrome clinica / radiologica può essere associata a encefalopatia acuta o subacuta, ipertensione intracranica (cefalea, vomito e diminuzione del livello di coscienza) e sindrome cerebellare (atassia, dismetria, disartria e vertigini).3 Da un punto di vista radiologico, le sequenze MRI T2-ponderate e FLAIR rivelano iperintensioni unilaterali o bilaterali della corteccia cerebellare, mentre la TC può mostrare una lieve dilatazione del terzo e dei ventricoli laterali, un idrocefalo marcato, un piccolo quarto ventricolo e compressione delle strutture della fossa posteriore.2 La cerebellite acuta di solito si sviluppa durante il corso di un’infezione primaria del cervelletto o dopo l’infezione o la vaccinazione.4 Il decorso clinico varia notevolmente, da un decorso relativamente benigno e auto-limitato a una presentazione estremamente grave5-7 le cui complicanze associate (compressione della fossa posteriore, idrocefalo acuto, ipertensione intracranica) possono mettere in pericolo la vita del paziente. Questa emergenza medica e chirurgica può rispondere a corticosteroidi ad alte dosi; nei casi più gravi, può richiedere un drenaggio ventricolare esterno o anche un intervento chirurgico decompressivo.
Presentiamo la nostra esperienza con cerebellite acuta in pazienti pediatrici, concentrandosi su sintomi, strumenti diagnostici, trattamento e progressione.
Pazienti e metodi
Il nostro studio ha incluso tutti i pazienti con diagnosi di cerebellite e inclusi nel database del dipartimento di neuropediatria dell’Ospedale Universitario Miguel Servet, a Saragozza (primo caso, maggio 2007; ultimo caso, novembre 2016). Il database,che è stato utilizzato in altri studi,8, 9 include dati dettagliati di follow-up su tutti i pazienti frequentati presso il reparto di neuropediatria. I dati dei pazienti sono stati raccolti dal database e dalle storie mediche dei pazienti.
Risultati
Nove bambini (5 maschi e 4 femmine), di età compresa tra 3,5 e 12,2 anni, hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione. Le tabelle 1-4 riassumono i risultati clinici, di laboratorio e radiologici, i trattamenti utilizzati e i dati di follow-up a lungo termine.
Dati clinici e demografici per i 9 pazienti con cerebellite acuta.
| Paziente | Età alla diagnosi (anni) | Sesso | Presentazione |
|---|---|---|---|
| 1 | 5.14 | Femmina | Febbre, vomito, diminuzione del livello di coscienza, la mancanza di coordinamento, tendine iperreflessia, occhio deviazione |
| 2 | 8.59 | Femmina | mal di testa, torcicollo, vomito, diminuzione del livello di coscienza, disartria, bradicardia, ipertensione arteriosa |
| 3 | 3.52 | Maschio | Febbre, mal di testa, sonnolenza, instabilità posturale, dismetria, atassia |
| 4 | 3.83 | Femmina | Atassia, febbre, disartria, sonnolenza, iperreflessia |
| 5 | 6.58 | Femmina | mal di testa, vomito, lieve febbre, instabilità, dismetria, ipotonia, torcicollo |
| 6 | 8.15 | Maschio | mal di testa |
| 7 | 11.59 | Maschio | mal di testa, vomito, vertigini, palpebra myoclonia, nistagmo verticale, dismetria |
| 8 | 12.26 | Maschio | mal di testa, vomito, sonnolenza, sinistra sesto coinvolgimento dei nervi cranici, disorientamento |
| 9 | 9.08 | Maschio | mal di testa, vomito, lieve febbre |
Risultati dei test di laboratorio per i 9 pazienti con cerebellite acuta.
| Patient | Blood analysis | Electrolyte test | Maximum CRP (mg/dL)a | Maximum PCT (ng/mL)b | CSF analysis | Microbiology study |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 14500 leukocytes (N 91.6%) | Normal | >25 | Not available | Normal | Negative |
| 2 | 12700 leukocytes (N 78%) | Normal | 0.1 | Non | Normale (eseguita il giorno 6 a causa ICH) | Negativo |
| 3 | Normale | Normale | 0.85 | Non disponibile | Proteine 1.73 g/L95cells/mm3350erythrocytes/mm3 | herpesvirus Umano 6 CSF |
| 4 | Normale | Iponatremia (132mEq/L) | 1.22 | 1.54 | Non eseguita | Negativo |
| 5 | Normale | Normale | 1.22 | Non eseguita | Normale | Mycoplasma pneumoniae: bassa positivo IgM (ELISA) e positivo i livelli di IgG (ELISA) |
| 6 | Normale | Normale | Non eseguita | Non eseguita | Non eseguita | Negativo |
| 7 | Normale | Normale | 0.01 | 0.06 | Emorragia | Negativo |
| 8 | 16100 leucociti (N 86%) | Normale | 7.26 | 54.29 | Normal | Negative |
| 9 | 22000 leukocytes (N 88%) | Normal | 1.62 | 0.09 | Proteins 1.03g/L115cells/mm3 | Negative |
CRP: C-reactive protein; CSF: cerebrospinal fluid; ICH: intracranial hypertension; IgG: immunoglobulin G; IgM: immunoglobulin M; N: neutrophils; PCT: procalcitonin.
Normal CRP level: 0-0.5mg/dL.
Normal PCT level: 0-0.5ng / ml.
Risultati di neuroimaging per i 9 pazienti con cerebellite acuta.
| 1 ° RM | 2 RM | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Paziente | CT | Posizione | Posizione delle tonsille cerebellari | Idrocefalo | Diffusione | intervallo di Tempo | Risultati |
| 1 | Normale | emisfero Destro | Normale | No | Normale | 15 mesi | emisfero Destro atrofia |
| 2 | Lieve dilatazione del il temporale corna e terzo ventricolo, e la compressione delle strutture della fossa cranica posteriore | Bilaterali | Normale | Triventricular | Normale | 10 mesi | Lieve atrofia bilaterale |
| 3 | Normale | Bilaterali, verme | Normale | Lieve triventricular | Normale | 30 mesi | atrofia Bilaterale |
| 4 | Normale | Bilaterala | Normale | No | Normale | Non eseguita | |
| 5 | Normale | Bilaterali | Normale | No | Lieve diminuzione | 19 mesi | Normale |
| 6 | Triventricular idrocefalo e la compressione delle strutture della fossa cranica posteriore | emisfero Sinistro | Discesa attraverso il foramen magnum | Lieve triventricular | Normale | 8 mesi | emisfero Sinistro atrofia |
| 7 | Normale | Normale | Normale | No | Normale | 7 giorni | Bilaterali hyperintensityb |
| 8 | Lieve dilatazione temporale corna e terzo ventricolo, e la compressione delle strutture della fossa cranica posteriore | Bilaterali | Discesa | Triventricular | Normale | 1 mese | Lieve atrofia bilaterale |
| 9 | Normale | Bilaterali | Normale | No | Normale | Non eseguita | |
CT: tomografia computerizzata; MRI: risonanza magnetica.
Eseguito 3 anni dopo l’insorgenza dei sintomi.
La diagnosi è stata stabilita dopo l’esecuzione della seconda scansione MRI.
Trattamento, decorso clinico e progressione a lungo termine dei 9 pazienti con cerebellite acuta.
| Paziente | Trattamento | PICU | Chirurgia | complicanze a Lungo termine | tempo di Follow-up |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Cefotaxime, aciclovir, metilprednisolone (1mg/kg/giorno) per 7 giorni | Sì | No | Nessuno | 54 mesi |
| 2 | Metilprednisolone (30 mg/kg/giorno) per 5 giorni (dose è stata progressivamente ridotta fino al giorno 15), mannitolo, soluzione salina ipertonica | Sì | Nessuno; placement of an intracranial pressure sensor | None | 63 months |
| 3 | Aciclovir | No | No | None | 56 months |
| 4 | None | No | No | None | 45 months |
| 5 | Azithromycin, methylprednisolone (30mg/kg/day) for 5 days | No | No | None | 25 months |
| 6 | Methylprednisolone (30mg/kg/day) for 5 days | No | No | Nessuno | 8 mesi |
| 7 | Metilprednisolone (30 mg/kg/giorno) per 5 giorni | No | No | Nessuno | 3 mesi |
| 8 | Cefotaxime, aciclovir, metilprednisolone (30 mg/kg/giorno) per 5 giorni (la dose è stata progressivamente ridotta fino al giorno 8) | Sì | ventricolare Esterno di scarico | Lieve-moderata di sinistra-parteggiato emiparesi | 4 mesi |
| 9 | Nessuno | No | No | Nessuno | 11 giorni |
PICU: ammissione all’unità di terapia intensiva pediatrica.
La manifestazione iniziale più comune era mal di testa (7 pazienti), seguita da vomito (6) e diminuzione del livello di coscienza o sonnolenza (5). Quattro pazienti hanno mostrato segni e sintomi di coinvolgimento cerebellare (atassia, dismetria, disartria e vertigini) (Tabella 1). Per quanto riguarda i risultati di laboratorio, 5 pazienti presentavano febbre o febbre lieve, 4 pazienti presentavano leucocitosi (neutrofilia) e 6 avevano alti livelli di proteina C-reattiva (2 di questi avevano anche alti livelli di procalcitonina) (Tabella 2).
Negli studi microbiologici, la reazione a catena della polimerasi CSF ha rilevato il DNA umano di herpesvirus 6 nel paziente 3, mentre il paziente 5 è risultato positivo a Mycoplasma pneumoniae (IgM e IgG) in uno studio sierologico.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a studi di TC e RM (Tabella 3). Tre pazienti hanno mostrato alterazioni TC che indicano la compressione della fossa posteriore e l’idrocefalo triventricolare, che era nelle fasi iniziali in 2 pazienti (Fig. 1 bis). Tutti i pazienti hanno mostrato alterazioni della risonanza magnetica: 7 pazienti hanno mostrato iperintensità cerebellari bilaterali (Fig. 1b), associato a iperintensità cerebellare vermis in un paziente, e 2 ha mostrato iperintensità cerebellari unilaterali (uno sull’emisfero sinistro e l’altro a destra) (Fig. 2 bis e b). Due pazienti hanno mostrato lo spostamento verso il basso delle tonsille cerebellari attraverso il forame magnum. La risonanza magnetica ha anche rivelato idrocefalo triventricolare in 4 pazienti. Il paziente 4 è stato sottoposto a uno studio MRI come parte del follow-up di routine per la sindrome di Gorlin, 3 anni dopo le prime manifestazioni di cerebellite. Lo studio MRI ha rivelato aree iperintense nella corteccia cerebellare bilateralmente. I risultati della TAC e della risonanza magnetica erano inizialmente normali nel paziente 7, con iperintensità cerebellari bilaterali rilevate in una scansione RM aggiuntiva eseguita 7 giorni dopo a causa di sintomi persistenti e sospetto diagnostico del disturbo. Il paziente 9 ha mostrato risultati TC normali e ha subito una risonanza magnetica 11 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi (6 giorni dopo il ricovero in ospedale), a quel punto era asintomatico e non riceveva alcun trattamento.
(a) TAC cranica del paziente 2. Leggera dilatazione delle corna temporali e del terzo ventricolo, che appare più arrotondato del normale. Compressione delle strutture della fossa posteriore; il quarto ventricolo non è visibile. (b) Assiale T2-ponderata cervello MRI sequenza dal paziente 2. Iperintensità della materia grigia in entrambi gli emisferi cerebellari.
(a) Risonanza magnetica cerebrale assiale ponderata T2 del paziente 6. Iperintensità del segnale nella corteccia cerebellare sinistra. Emicerebellite. (b)Risonanza magnetica cerebrale ponderata in T2 coronale del paziente 6. Le iperintensioni colpiscono esclusivamente la corteccia cerebellare sinistra; non si osservano iperintensioni della sostanza bianca.
Sei pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica di follow-up tra 1 e 30 mesi dopo l’insorgenza dei sintomi. Cinque pazienti hanno mostrato atrofia cerebellare, che era bilaterale in 3 e unilaterale in 2 (Fig. 3 e 4). I pazienti 7 e 9 non sono stati ancora sottoposti a uno studio di risonanza magnetica di follow-up.
Axial FLAIR brain MRI scan del paziente 1. Lo studio MRI di follow-up di 15 mesi rivela atrofia dell’emisfero cerebellare destro.
Axial FLAIR brain MRI scan del paziente 3. Lo studio MRI di follow-up di 32 mesi rivela atrofia cerebellare.
Sei pazienti hanno ricevuto corticosteroidi (Tabella 4): uno ha ricevuto 1 mg/kg/die per 7 giorni e 5 ha ricevuto 30 mg/kg/die per 5 giorni; la dose è stata successivamente ridotta in 2 pazienti (8 e 15 giorni). Tre pazienti hanno ricevuto antibiotici (2 cefotaxime e 1 azitromicina) e 3 aciclovir. Tre pazienti sono stati ricoverati nell’unità di terapia intensiva pediatrica, uno dei quali (paziente 2) ha richiesto intubazione e ventilazione meccanica a causa della diminuzione del livello di coscienza e dei segni di ernia cerebrale (ipertensione arteriosa e grave bradicardia), oltre al posizionamento del sensore di pressione intracranica e alla terapia antiedema. Il paziente 8 ha ricevuto un intervento chirurgico per idrocefalo; dopo una ventricolostomia senza successo, è stato posto un drenaggio ventricolare esterno.
La progressione è stata favorevole in 8 pazienti (il tempo di follow-up variava da 3 a 63 mesi, ad eccezione del paziente 9, che era asintomatico 11 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, non avendo ricevuto alcun trattamento). A 4 mesi di follow-up, il paziente 8 ha mostrato emiparesi sinistra da lieve a moderata a seguito di emorragia intraparenchimale che ha coinvolto la capsula interna e il talamo, una complicanza chirurgica.
Discussione
La cerebellite acuta, la cui incidenza è sconosciuta, sembra essere sottodiagnosticata piuttosto che rara.1,4 La nostra serie comprende 9 pazienti diagnosticati in un periodo di 9 anni, anche se alcuni casi (specialmente casi lievi, come nel paziente 6) potrebbero essere facilmente rimasti inosservati, poiché l’identificazione della condizione richiede un alto livello di sospetto e nella maggior parte dei casi uno studio MRI.
Sebbene alcuni autori distinguano la cerebellite acuta dall’atassia cerebellare acuta postinfettiva (ACA),4 altri la considerano la forma più grave dello stesso processo autoimmune/infiammatorio coinvolto nell’ACA.10
L ‘ACA è caratterizzata da un’ improvvisa instabilità dell ‘ andatura senza sintomi meningei, convulsioni, alterazione del livello di coscienza o segni neurologici non spiegati da alterazioni del rombencefalo.11 La cerebellite acuta può presentare una gamma più ampia di sintomi, tra cui sintomi cerebellari, atassia, vomito, mal di testa, febbre, sintomi meningei, convulsioni e alterato livello di coscienza. La risonanza magnetica mostra risultati normali o risultati non specifici in pazienti con ACA,11-13, ma rivela iperintensioni unilaterali o bilaterali della corteccia cerebellare in pazienti con cerebellite acuta. La cerebellite non può essere esclusa senza uno studio di risonanza magnetica.14
Il suo decorso clinico è altamente variabile, che va da un processo relativamente benigno auto-limitato alla presentazione fulminante con idrocefalo acuto, ipertensione intracranica grave e rischio di morte. Nella nostra serie, alcuni pazienti sono progrediti favorevolmente senza un trattamento specifico (pazienti 4 e 9), mentre altri casi più gravi (pazienti 2 e 8) hanno comportato un alto rischio vitale. Nessun paziente è morto, sebbene il paziente 8 sia rimasto con gravi sequele a causa della progressione graduale della malattia e delle complicanze chirurgiche.
La presentazione clinica della cerebellite acuta varia grandemente13; la forma principale di presentazione include ipertensione intracranica (associata a mal di testa, nausea, vomito, diminuzione del livello di coscienza e/o sonnolenza), sebbene i pazienti possano presentare altre manifestazioni meno specifiche, inclusa la febbre. L’ipertensione intracranica può essere causata da idrocefalo ostruttivo secondario alla compressione esercitata dall’infiammazione sull’acquedotto di Sylvius e sul quarto ventricolo. I pazienti possono presentare sintomi cerebellari: atassia, disartria, dismetria o tremore di intenzione. Cinque pazienti della nostra serie hanno mostrato segni di ipertensione intracranica e 4 hanno presentato sintomi cerebellari.
La neuroimaging è essenziale per la diagnosi. I nostri risultati (Tabella 3) mostrano che la risonanza magnetica è la tecnica diagnostica di scelta, in quanto è lo strumento che meglio identifica l’infiammazione del sistema nervoso centrale. Se i sintomi persistono nonostante i normali risultati iniziali della risonanza magnetica, deve essere eseguita un’ulteriore scansione RM; nel paziente 7, una seconda scansione RM eseguita 7 giorni dopo lo studio iniziale ha portato alla diagnosi di cerebellite acuta. La TC è inefficace nella diagnosi dei processi infiammatori in generale, e questa entità in particolare. La sua utilità è limitata alla rilevazione di segni indiretti di coinvolgimento della fossa posteriore, come l’idrocefalo triventricolare e le alterazioni morfologiche delle strutture situate nella regione, come visto in 3 dei nostri pazienti.
I test di laboratorio hanno contribuito poco, il che conferma che la diagnosi è principalmente clinica e radiologica (Tabella 2). Secondo la letteratura, fino al 24% dei casi di acuta cerebellitis sono associati con una vasta gamma di agenti infettivi, tra cui virus del morbillo, virus della rosolia, parotite virus della varicella-zoster, il virus di Epstein-Barr virus, l’herpes simplex virus 1, rotavirus, il citomegalovirus, il virus della poliomielite, l’influenza virus, virus respiratorio sinciziale, coxsackievirus, Salmonella, Borrelia, Bordetella, Coxiella, Streptococcus pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae.1,15-17 Nella nostra serie, l’infezione è stata rilevata solo in 2 pazienti (herpesvirus umano 6 nel paziente 3 e Mycoplasma pneumoniae nel paziente 5). È interessante notare che questi 2 pazienti non hanno mostrato leucocitosi e solo leggermente aumentato i livelli di proteina C-reattiva (0,85 e 1,22 mg/dL). L’analisi del CSF (la puntura lombare è stata eseguita solo in pazienti senza controindicazioni per la procedura a causa di sospetta ipertensione intracranica) non ha rivelato anomalie, ad eccezione di livelli elevati di proteine nel paziente con infezione da herpesvirus umano 6 (1,73 g/L) e nel paziente 9 (1,03 g/L); questo è coerente con la letteratura.2
Sebbene pochi studi abbiano affrontato i meccanismi patogeni di questa entità, le evidenze disponibili suggeriscono edema mediato da meccanismi autoimmuni e associato a infiltrazione linfocitica ed eosinofila senza segni di demielinizzazione; questa è la principale differenza tra cerebellite acuta ed encefalomielite acuta disseminata. Si pensa che la malattia sia mediata da meccanismi autoimmuni, poiché di solito si manifesta dopo un’infezione ed è associata alla presenza di anticorpi contro le cellule di Purkinje, i centrosomi, i recettori del glutammato, i gangliosidi, la cardiolipina e la decarbossilasi dell’acido glutammico.15,18-21 Tuttavia, la fisiopatologia della cerebellite acuta deve ancora essere completamente compresa.
In questi pazienti deve essere presa in considerazione una terapia antimicrobica poiché la cerebellite acuta può essere associata a una serie di agenti patogeni: l’atassia può essere un segno di encefalite virale o meningite batterica. Il trattamento antibiotico empirico è essenziale quando la puntura lombare non può essere eseguita a causa del rischio di ernia cerebrale.22-24
La cerebellite acuta è un’emergenza medica e chirurgica; i corticosteroidi ad alte dosi sembrano essere la pietra angolare di un trattamento efficace. Tuttavia, l’idoneità di questi farmaci e il ruolo di altre terapie adiuvanti è molto dibattuta; non sono state pubblicate linee guida di consenso per il trattamento di questa entità. Oltre a ridurre l’edema cerebrale, che può svolgere un ruolo cruciale nel ridurre la dilatazione ventricolare e la conseguente ipertensione intracranica, i corticosteroidi hanno un effetto immunomodulatore.25 In una serie di 7 pazienti con cerebellite, Göhlich-Ratmann et al.26 riferiscono che i 3 pazienti trattati con corticosteroidi ad alte dosi hanno raggiunto il recupero completo, mentre nessuno dei 4 pazienti che sono morti o hanno mostrato sequele era stato trattato con corticosteroidi. Altre serie, come quelle pubblicate da Roldan et al.25 e Noguera-Julián et al., 27 mostrano una migliore prognosi a lungo termine e una durata della malattia più breve in associazione con il trattamento con corticosteroidi.
Altri trattamenti immunomodulatori, incluse immunoglobuline endovenose e plasmaferesi, sono stati proposti per il trattamento della cerebellite acuta3,4 e persino ACA.28-30
Possono essere necessari approcci più aggressivi, tra cui il posizionamento di scarico ventricolare esterno31 e la chirurgia di decompressione della fossa posteriore. Nella nostra serie, solo un paziente ha richiesto un drenaggio ventricolare esterno (inizialmente è stata tentata la ventricolostomia).
La cerebellite acuta sembra essere una condizione più frequente di quanto si pensasse in precedenza. La diagnosi richiede un alto livello di sospetto e una risonanza magnetica cerebrale di emergenza.
Conflitti di interesse
Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.