Con una serie di prodotti terapeutici finalmente sul mercato e diversi in studi clinici in corso, la terapia cellulare sta gradualmente prendendo il centro della scena in immuno-oncologia. L’attenzione si sta ora spostando dal dimostrare che la terapia cellulare è uno strumento vitale nella lotta contro il cancro, all’ottimizzazione dei processi di produzione di prodotti per centinaia di pazienti, per condizioni diverse e ad un prezzo ragionevole. Qui discutiamo alcuni dei dolori crescenti affrontati dal settore e le possibili soluzioni.
Nella terapia cellulare, le cellule sono utilizzate come agente terapeutico. Nelle terapie autologhe, le cellule di interesse, raccolte dal paziente, sono geneticamente modificate se necessario, espanse e infuse nuovamente nello stesso paziente. Lo stesso processo si verifica nelle terapie allogeniche, ma qui le cellule vengono raccolte da un donatore sano istocompatibile e infuse in un paziente.
I primi prodotti a raggiungere il mercato hanno dimostrato efficacia nei tumori liquidi. Oltre ai prodotti a base di cellule T chimeriche del recettore dell’antigene (CAR), le cellule T, le cellule natural killer e i macrofagi possono essere geneticamente modificati per esprimere i recettori delle cellule T guidati a riconoscere gli antigeni del cancro. Questi prodotti potrebbero migliorare la sicurezza e l’efficacia, pur essendo applicabili anche ai tumori solidi. Tuttavia, questo approccio presenta diverse sfide a causa della struttura tridimensionale e dei vari meccanismi di immunoevasione sviluppati dal microambiente tumorale. Qui, terapie combinate, in cui la terapia cellulare sinergizza con altri trattamenti contro il cancro (ad es. chemioterapia o inibitori del checkpoint immunitario) sono attualmente in fase di studio.
Per migliorare la sicurezza del prodotto, sono stati introdotti protocolli appropriati per mitigare le tossicità legate alla somministrazione del prodotto e sono stati generati prodotti per la terapia cellulare con meccanismi di spegnimento integrati per prevenire la malattia da innesto contro ospite. Mentre la terapia cellulare cerca di espandere le sue applicazioni oltre l’immuno-oncologia, il campo si baserà su approcci sistematici e sull’analisi di grandi set di dati per supportare in modo efficiente ogni fase del ciclo di vita dello sviluppo del prodotto.
Le terapie autologhe si sono evolute da un ambiente accademico e clinico, con uno sviluppo precoce che si svolge in clinica—spesso sotto esenzione ospedaliera. Di conseguenza, diversi problemi di produzione sono stati ereditati da queste impostazioni, come la mancanza di automazione e una catena di fornitura sottosviluppata. Per definizione, le terapie autologhe sono personalizzate e, per questo motivo, il mantenimento della catena di custodia e identità è fondamentale durante l’intero processo di produzione in quanto la mancata documentazione dell’identità del prodotto potrebbe essere fatale per il paziente. Ciò aumenta anche la necessità di affrontare eventuali sfide logistiche e sviluppare sistemi di trasporto adeguati.
L’industria ha sviluppato un modus operandi che risponde alle nuove esigenze di produzione ridimensionando le operazioni. La produzione è tenuta in prossimità della clinica, spesso con suite di produzione situate presso il sito dell’ospedale o nelle vicinanze. Uno stretto allineamento con il supporto analitico è inoltre essenziale al fine di ridurre il tempo dedicato all’attività di chimica, produzione e controlli (CMC). Per aumentare l’efficienza dei tempi, l’automazione ha iniziato ad essere impiegata, spesso con produzione 24 ore su 24, sette giorni su sette per tenere il passo con la produzione. Ciò richiede un approccio diverso alla forza lavoro, allontanandosi dai modelli di lavoro classici. Ci aspettiamo di vedere molta più innovazione in questo settore con l’ulteriore sviluppo di sistemi modulari automatizzati e chiusi per la produzione di terapia cellulare su scala paziente. Un’ulteriore ottimizzazione dei processi di produzione consentirà di superare gli attuali colli di bottiglia e di ridurre i notevoli costi attualmente associati ai prodotti autologi.
Il ridimensionamento è un’alternativa al ridimensionamento, in cui la produzione è centralizzata e gestita su larga scala. Poiché alcune aziende stabiliscono i propri centri di produzione con capacità di CMC e di garanzia della qualità in punti geografici strategici, altre scelgono di collaborare con organizzazioni di produzione a contratto idonee o accedere ai centri di produzione. Scaling up è un modello compatibile con allogenico off-the-shelf prodotti, dove grandi lotti sono prodotti per il trattamento di centinaia di pazienti.
A tal fine, un materiale di partenza adatto disponibile in quantità illimitate, compatibile con tutti gli aplotipi e suscettibile di qualsiasi indicazione sarà vantaggioso. Il concetto di generare una cellula donatrice universale ipoimmunogena, da utilizzare come materiale di partenza, differenziando le cellule staminali pluripotenti inducibili (iPSCs) è stato perseguito da un certo numero di aziende. Poiché gli IPSC possono dividersi indefinitamente, potrebbero fornire l’abbondante materiale di partenza necessario per la produzione di grandi lotti di terapia cellulare.
In alternativa, una fonte di materiale di partenza potrebbe provenire dal processo di transdifferenziazione cellulare. Identificando i principali interruttori regolatori, come i fattori di trascrizione, è possibile convertire qualsiasi tipo di cellula umana in qualsiasi altro senza dover passare attraverso uno stadio di cellule staminali pluripotenti.1 Si avvicina a questo (ad es. Mogrify) identificano sistematicamente e classificano i fattori di trascrizione, attraverso l’analisi dei dati su larga scala e la bioinformatica di nuova generazione, che possono quindi essere consegnati viralmente per guidare la differenziazione cellulare o la conversione cellulare più veloce ed efficiente (ad esempio i fibroblasti in cellule T). L’ottimizzazione della conversione cellulare in questo modo ha il potenziale per fornire “quantità infinite” di materiale di partenza adatto all’uso, non solo come terapie cellulari ma anche in medicina rigenerativa. Approcci computazionali e analisi di set di dati su larga scala sono una risorsa essenziale nel progresso della terapia cellulare.
È attraverso soluzioni innovative che vedremo superare gli attuali dolori della crescita nella produzione di terapia cellulare e una nuova generazione di prodotti che verrà consegnata, offrendo maggiore sicurezza ed efficacia, per un numero maggiore di pazienti.
Dopo aver conseguito il dottorato di ricerca in immunologia molecolare presso UCL nel 2006, Alessandra De Riva ha ricoperto diverse posizioni sia nel settore pubblico che in quello privato. Attualmente è Direttore dello sviluppo dei processi presso Mogrify, una società biotech focalizzata sullo sviluppo di terapie cellulari scalabili di nuova generazione.