La placenta è determinata ad essere piccola per l’età gestazionale in base al suo peso e al rapporto tra il peso del neonato e il peso della placenta. Non si notano anomalie grossolane del cordone ombelicale o delle membrane fetali. Tuttavia, il sezionamento seriale del disco rivela aree irregolari di scolorimento pallido e consolidamento. Non sono state identificate aree distinte di infarto. La valutazione microscopica rivela un ampio processo infiammatorio cronico con coinvolgimento diffuso di tutte le sezioni di tessuto placentare rappresentativo. I villi coriali infiammati sono disposti in cluster che variano da meno di 3 villi a un modello predominante costituito da più di 10 villi (molti cluster disposti in un modello confluente). Questi ammassi di villi infiammati si alternano a villi non infiammati del terzo trimestre. L’infiltrato infiammatorio varia da lieve a marcato e consiste di linfociti e istiociti; in aree sparse ci sono neutrofili occasionali. Rare cellule giganti multinucleate sono focalmente note. Sebbene l’infiammazione coinvolga principalmente lo stroma villoso, si estende significativamente nello spazio intervilloso. La deposizione di fibrina perivillare è anche notata in modo prominente in associazione a questi cluster villosi infiammati, specialmente quelli più grandi. In alcuni focolai i villi infiammati sono fibrotici e avascolari. La vasculopatia fetale obliterativa con occlusione vascolare è nota in molte aree. Il processo infiammatorio cronico coinvolge focalmente la fibrina subcorionica e si estende nella piastra corionica per lo più fibrosata, coinvolgendo in modo variabile il corion e l’amnione; in alcune aree si nota anche una componente minore dei neutrofili. Anche molti vasi della piastra corionica sono infiammati. Il processo infiammatorio cronico si estende nei villi basali. La decidua presenta aree di necrosi e coinvolgimento da parte di linfociti e plasmacellule, occasionalmente mescolate con neutrofili; questo pattern infiammatorio è coerente con la deciduite cronica. I villi del terzo trimestre non coinvolti sono ben congestionati e presentano una maturazione ritardata molto focalmente. Si notano microcalcificazioni sparse. Le aree di maggiore deposizione di fibrina rivelano anche villi necrotici incorporati occasionali. Le membrane fetali extraplacentali sono fibrosate e coinvolte dai linfociti e dagli istiociti( in modo simile alla piastra corionica); questo schema è coerente con la corioamnionite cronica. Non ci sono prove di corioamnionite acuta o funisite. Le colture di tessuti virali e batterici fetali e placentari sono negative. I risultati istologici infiammatori identificati in questo caso sono coerenti con una diagnosi di placenta del terzo trimestre con villite cronica diffusa di eziologia sconosciuta (VUE).
Incidenza: la villite cronica di eziologia sconosciuta (nota anche come villite cronica non specifica, villite idiopatica e villite cronica non infettiva) può essere osservata nel 5-15% delle placenti, di solito vicino o a termine. D’altra parte, la villite cronica infettiva (solitamente causata dagli organismi TORCH), colpisce tra lo 0,1 e lo 0,4% delle placenti, di solito alla fine del secondo/all’inizio del terzo trimestre.
Eziologia: Anche se gli studi che suggeriscono che VUE è causato da agenti infettivi esistono in letteratura, ci sono numerosi ricercatori che contestano l’ipotesi di “origine infettiva”. Alcuni studi suggeriscono che VUE è il risultato di infezione placentare da un microrganismo ancora da scoprire o da alcuni batteri o virus noti che sfuggono alla rilevazione dalle attuali metodologie di test. Tuttavia, non è raro che madri e bambini con placente coinvolte da VUE non abbiano i classici segni clinici e sintomi di condizioni infettive, nonché test sierologici positivi e/o colture batteriche o virali positive. L’assenza di variazioni stagionali nell’incidenza di VUE, combinata con l’assenza di specifici modelli geografici di occorrenza, disconosce anche l’ipotesi di “origine infettiva”. Molti studi supportano l’ipotesi che VUE rappresenti una “risposta immunitaria” di origine materna che si verifica all’interno del tessuto fetale (una risposta immunologica simile a un processo “host-versus-graft”). I risultati che favoriscono questa ipotesi di” risposta immunitaria ” includono la presenza di cellule T materne predominanti CD8+ (si verificano anche istiociti materni CD68+ e cellule T CD4+, e possono essere presenti anche alcune cellule B e cellule NK) e antigene che presenta cellule Hofbauer (istiociti fetali) nelle aree villose infiammate. Gli studi che indicano il riconoscimento immunitario materno degli antigeni fetali in questo contesto includono quelli che dimostrano l’attivazione degli antigeni di istocompatibilità e l’attivazione della via JAK-STAT-1 normalmente repressa mediata dall’interferone gamma e dalle cellule T CD4+. Un recente studio ha riportato un’associazione tra VUE e positivo C4d complemento colorazione villi sincitiotrofoblasto; C4d colorazione è stata osservata in entrambi cronicamente infiammato e nelle vicinanze non infiammato villi coriali. Ulteriori studi sono necessari per chiarire ulteriormente la natura di questa entità, compreso il motivo per cui se VUE è il risultato di un processo di rigetto immunologico materno si verifica solo in un numero relativamente piccolo di casi.
Caratteristiche cliniche: La restrizione della crescita intrauterina è la condizione più comune associata a VUE. Di importanza è il fatto che la VUE può ripresentarsi in gravidanze successive, con tassi di recidiva tra il 10% e il 25% riportati in letteratura. I casi di VUE ricorrente sono più comunemente associati a infertilità materna, aborti ricorrenti e malattie autoimmuni materne. VUE può essere identificato in placente da casi di morte fetale intrauterina, aborti ricorrenti, prematurità, sviluppo neurologico anormale e paralisi cerebrale (tra le altre condizioni). Tuttavia, la maggior parte delle placente che espongono VUE provengono da casi in cui viene consegnato un bambino sano. Nelle gestazioni gemellari una o entrambe le placente possono essere influenzate da VUE e se entrambe le placente sono coinvolte, il grado di coinvolgimento può essere simile o diverso (ciò può causare dimensioni gemellari discordanti). La villite cronica basale non specifica (villite basale, vedi sotto) può ripresentarsi nelle gravidanze successive. La villite basale ricorrente è più comunemente associata a infezioni pelviche ricorrenti che a condizioni autoimmuni o infertilità; è più comunemente nota nelle placente dei neonati prematuri rispetto alla VUE.
Risultati grossolani e microscopici: Le placente coinvolte da VUE sono spesso piccole per l’età gestazionale. Quando le placente sono gravemente coinvolte da VUE possono presentare scolorimento pallido irregolare e consolidamento delle aree parenchimali coinvolte. Secondo la letteratura, circa il 90% dei casi di VUE viene rilevato con un campionamento standard del disco placentare di 2 o 3 sezioni, con il tasso di rilevamento che raggiunge il suo massimo a 4 sezioni. Il coinvolgimento placentare di VUE varia da focale a diffusa, ma anche nel modello diffuso non tutti i villi sono coinvolti. Ci sono diversi modelli istologici che possono essere osservati in queste placente e alcuni autori riportano una correlazione tra il grado di coinvolgimento dei villi e l’esito fetale. Nel modello più comune (vicino al 50% di tutti i casi) l’infiammazione cronica coinvolge villi intermedi terminali e maturi (villi distali). In quasi un terzo dei casi, l’infiammazione cronica coinvolge i villi del gambo prossimale oltre ai villi distali; la piastra corionica può anche essere coinvolta in questa impostazione. Secondo la letteratura, questo modello può essere visto in associazione con vasculopatia fetale obliterativa, con conseguente aree di formazione di villi avascolari (che possono essere estese). Nel modello meno comune (vicino al 20% dei casi) i villi di ancoraggio della piastra basale e i villi terminali adiacenti sono coinvolti dal processo infiammatorio cronico (villite basale). Sebbene l’infiammazione linfoplasmacitica deciduale sia comunemente associata alla villite basale, può anche essere vista in associazione con gli altri due modelli. La corioamnionite cronica, la deposizione di fibrina perivillare e la fibrosi villosa possono anche essere viste in associazione con VUE. Tuttavia, la VUE non è comunemente associata ad infiammazione acuta del cordone ombelicale, delle membrane fetali e/o della piastra corionica.
Diagnosi differenziale: diversi agenti infettivi possono causare placentite cronica. In questo elenco sono inclusi gli organismi TORCH (Toxoplasma gondii, Rosolia, Citomegalovirus (CMV) e Herpes simplex), Treponema pallidum, virus varicella-zoster, virus Epstein-Barr e Trypanosoma cruzi. In questi casi, l’infiammazione cronica dei villi è diffusa e comunemente associata a funisite, corioamnionite e/o deciduite. In molte situazioni l’anamnesi clinica della madre e/o del bambino così come i risultati dei test sierologici e / o delle colture tissutali possono aiutare a determinare l’eziologia infettiva della placentite cronica. Le caratteristiche microscopiche caratteristiche di molte di queste infezioni possono aiutare ad escludere il coinvolgimento placentare da VUE. Ad esempio, nei casi di sifilide congenita i reperti microscopici placentari più “classici” includono una villite predominante istiocitica diffusa, endovasculite proliferativa e periflebite ombelicale necrotizzante; le spirochete possono essere dimostrate (specialmente nel cordone ombelicale infetto) con l’uso di speciali macchie istochimiche. Nei casi di placentite CMV congenita i reperti microscopici più “classici” includono una fibrosi villi diffusa e prominente e mineralizzazione, infiltrati plasmacellule prominenti nello stroma villi e la presenza di grandi inclusioni intranucleari con o senza inclusioni citoplasmatiche basofile più piccole; la colorazione immunoistochimica per CMV può aiutare a evidenziare la presenza di cellule infette. Tuttavia, alcuni casi di VUE possono sollevare la questione di un processo infettivo (ad esempio, quelli con numerose cellule giganti multinucleate e/o granulomi non caseating). Studi speciali (ad es., macchie istochimiche, macchie immunoistochimiche) possono quindi essere indicati per escludere completamente un’eziologia infettiva.
Ci sono altre considerazioni nella diagnosi differenziale di VUE. I villi coriali cronicamente infiammati (a volte associati a una componente infiammatoria perivillare) sono comunemente noti alla periferia degli infarti placentari. Se gli infarti sono stati descritti dopo una valutazione grossolana della placenta, assicurarsi che l’apparente “villite cronica focale” non rappresenti il bordo di un infarto. In questi casi, sezioni di tessuto più profonde o sezioni di tessuto rappresentative aggiuntive possono aiutare a chiarire l’associazione del processo infiammatorio cronico dei villi con l’infarto. L’infiammazione cronica perivillare (a volte molto prominente) non è rara nei casi di VUE. Tuttavia, quando l’infiammazione è limitata allo spazio perivilloso (senza coinvolgimento villoso) VUE è escluso. Condizioni come l’intervillosite istiocitica cronica (intervillosite cronica massiccia) devono essere considerate in questa impostazione.