Circa venti anni fa, è stata descritta una nuova malattia o sindrome (cioè una combinazione di segni e sintomi) – Carenza di folato cerebrale (CFD). In sostanza, questa malattia/sindrome coinvolge pazienti con bassi livelli di folato (in particolare il principio attivo 5-MTHF) nel cervello (come misurato nel fluido che il cervello è immerso noto come liquido cerebrospinale o CSF).
Nella CFD vi è una specifica incapacità di trasportare 5-MTHF attraverso la barriera emato–encefalica, con conseguente serie di conseguenze neurologiche tra cui convulsioni, ritardo nello sviluppo motorio e cognitivo, caratteristiche autistiche, scarsa crescita della testa, atassia cerebellare, compromissione visiva e uditiva, discinesia e spasticità. I sintomi generalmente iniziano a circa 4 mesi di età con irritabilità e disturbi del sonno.
Un processo mediato da anticorpi, con anticorpi generati per il recettore dei folati A (FRA), è la causa più comune di CFD. Un sottogruppo di pazienti con CFD ha questi anticorpi nel sangue, ha caratteristiche autistiche e spesso risponde positivamente alla supplementazione con acido folinico orale (5-formiltetraidrofolato), in preferenza all’acido folico. Il trattamento della circostanza con acido folinico per i periodi prolungati può provocare il miglioramento significativo dei sintomi clinici e un ritorno dei livelli di 5-MTHF nel CSF alla normalità. Le migliori risposte al trattamento si osservano quando la supplementazione di acido folinico viene iniziata nella prima infanzia.
In altri casi, sono presenti mutazioni del gene per FRA, chiamato FOLR-1, o del gene per MTHFR. Tali mutazioni sono solitamente associate a livelli molto bassi di MTHF nel cervello (cioè il recettore è così disfunzionale che quasi nessun folato o MTHF può essere trasportato correttamente nel cervello).