Abstract
Il carcinoma ovarico a cellule chiare è un sottotipo non comune di carcinoma ovarico epiteliale. Porta una prognosi generalmente povera a causa della sua resistenza al trattamento standard e alla diffusione metastatica agli organi vitali. Le metastasi al seno sono rare e le metastasi al seno bilaterali non sono segnalate. Una donna bianca di 61 anni con una terapia post-standard di 5 anni per carcinoma ovarico a cellule chiare in stadio IC presentava metastasi diffuse. L’analisi del tessuto ha rivelato metastasi del cancro ovarico al seno bilateralmente. La consapevolezza clinica di questo potenziale metastatico è importante quando si organizza e si sviluppa un piano di trattamento per pazienti con carcinoma ovarico a cellule chiare.
1. Introduzione
I tumori ovarici sono il secondo cancro ginecologico femminile più comune e sono la principale causa di morte per malignità ginecologica negli Stati Uniti . Si presentano comunemente nelle donne nella quinta-settima decade di vita . Le manifestazioni cliniche includono comunemente dolore addominale e pelvico con gonfiore, distensione, urgenza e frequenza urinaria e perdita di peso involontaria in presenza di tenerezza alla palpazione e una massa annessale all’esame bimanuale. I fattori di rischio per lo sviluppo del cancro ovarico includono menarca precoce, menopausa tardiva, nulliparità e infertilità. Ulteriori fattori di rischio includono le mutazioni BRCA1 e BRCA2 (cancro al seno 1 e gene 2), così come la sindrome di Lynch.
I tumori ovarici epiteliali coprono la maggior parte dei tumori ovarici maligni e sono classificati in base alla morfologia istologica . Il carcinoma ovarico a cellule chiare (OCCC) è del sottotipo epiteliale, che si verifica solo nel 3% dei tumori ovarici con una maggiore prevalenza nelle donne giapponesi . Questo tipo specifico di malignità ovarica si distingue dagli altri nel sottotipo epiteliale e porta una prognosi generalmente scarsa a causa della sua resistenza al trattamento standard con agenti a base di platino e taxano .
Il quattordici per cento dei pazienti con il sottotipo a cellule chiare presenta metastasi linfonodali durante gli stadi I-II del decorso della malattia, che colpiscono comunemente i linfonodi pelvici e para-aortici. Tuttavia, la diffusione ematogena al momento della diagnosi non è comune. Più tardi nel corso della malattia, i pazienti possono sviluppare diffusione metastatica agli organi vitali, possibilmente a causa di perdite o rottura di cellule dalla massa intraperitoneale, che si verificano in ben il 38% dei pazienti con malattia di stadio IV . I siti più comuni di metastasi sono il polmone e il fegato durante gli stadi avanzati della malattia e questi pazienti spesso presenti con ascite o versamento pleurico .
In generale, le metastasi al seno da una neoplasia mammaria extra sono estremamente rare, che si verificano in meno dell ‘ 1% dei casi . Inoltre, le segnalazioni di diffusione metastatica di un OCCC primario al seno non sono ben documentate, con solo 39 casi riportati nella letteratura attuale . Presentiamo un paziente a cui è stata diagnosticata una metastasi mammaria bilaterale derivante da un tumore primario OCCC.
2. Caso
Si tratta di una donna caucasica di 61 anni con una significativa storia medica passata di cancro ovarico che lamentava mancanza di respiro per diverse settimane. Cinque anni prima, il paziente è stato diagnosticato con carcinoma ovarico a cellule chiare in stadio IC e aveva subito isterectomia laparoscopica assistita da robot, salpingo-ooforectomia bilaterale, omentectomia, linfoadenectomia pelvica e periaortica e 3 cicli di carboplatino e paclitaxel per via endovenosa e intraperitoneale senza evidenza di malattia sull’imaging. Il suo ultimo antigene del cancro 125 (CA 125) livello era 8. Sfortunatamente, ha perso un follow – up con il suo oncologo fino a questo ricovero. Al momento del ricovero, ha dichiarato che i sintomi sono iniziati 2 settimane prima, erano peggiori durante lo sforzo e sono stati associati a una tosse secca e 10 chili di perdita di peso involontaria. Ha negato febbri, brividi, sudorazioni notturne, dolore toracico o addominale, diarrea o stitichezza. La storia riproduttiva è stata significativa per 2 consegne vaginali a termine con 2 figli viventi, menarca a 12 anni e menopausa a 56 anni. La sua storia familiare è stata significativa per la nonna paterna con cancro al seno nei suoi 60 anni, ma nessuna storia di cancro ginecologico o del colon. Ha negato di aver mai usato tabacco, alcol o droghe illecite. Dopo ulteriori domande, ha dichiarato che nelle ultime 6-8 settimane, ha notato un tenero nodulo nel seno destro. Al momento del ricovero, i segni vitali erano significativi per la saturazione di ossigeno del 92% sulla cannula nasale da 4 litri. All’esame fisico, era una femmina magra che appariva male in lieve sofferenza secondaria alla mancanza di respiro. L’esame polmonare ha prodotto una diminuzione dei suoni respiratori bilateralmente e una diminuzione alle basi. L’esame del seno ha prodotto una solida massa toracica destra appena a destra della linea mediana che misura centimetri. L’esame emocromocitometrico completo e il pannello metabolico erano insignificanti. Radiografia del torace ha mostrato un grande lato sinistro e piccolo lato destro versamenti pleurici (Figura 1). La tomografia computerizzata (CT) con angiografia ha rivelato una massa mammaria mediale destra, linfoadenopatia mediastinica e ascellare e versamenti bilaterali, maggiori a sinistra (Figura 2). CT addome e bacino hanno mostrato una piccola quantità di ascite e metastasi mesenteriche. È stata eseguita una toracentesi ecoguidata che ha aspirato 1,1 litri di liquido giallo chiaro dallo spazio pleurico sinistro. Il fluido è stato inviato per coltura cellulare e citologia. Il liquido era compatibile con carcinoma metastatico a cellule chiare dell ‘ ovaio. L’ecografia del seno ha mostrato una lesione maligna dominante sul lato destro nella mammella mediale con adenopatia ascellare e lesioni multiple maligne sul lato sinistro della mammella e del pettorale con adenopatia ascellare sinistra. È stata sottoposta a biopsia ecoguidata delle lesioni del seno sinistro e destro e del linfonodo ascellare sinistro. La patologia da entrambi i campioni di tessuto mammario ha rivelato primario epiteliale mulleriano, coerente con carcinoma metastatico a cellule chiare dell’ovaio (Figure 3 e 4). Ripetere CA-125 era fortemente positivo a 318. È stata indirizzata al servizio di oncologia ginecologica. Dopo il follow-up, ha iniziato la chemioterapia con docetaxel, carboplatino e bevacizumab. È stato ordinato il sequenziamento di nuova generazione. È stata consultata l’oncologia radiologica. Sono stati raccomandati consulenza genetica e test. Il suo cancro è stato riproposto come carcinoma a cellule chiare di stadio IV dell’ovaio con metastasi ai seni bilaterali, ai linfonodi ascellari e all’addome.
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3. Discussione
Il carcinoma ovarico a cellule chiare rappresenta meno del 10% di tutti i carcinomi ovarici in Nord America . Sembra spiegare una più grande parte dei cancri ovarici in Asia orientale per le ragioni poco chiare . Inoltre, OCCC con metastasi al seno bilaterale non è stato riportato fino ad oggi. Abbiamo eseguito una ricerca MEDLINE della letteratura in lingua inglese dal 1 gennaio 1966 al 31 dicembre 2017, utilizzando le parole chiave “carcinoma a cellule chiare”, “ovaio”, “metastasi/metastatico”, “bilaterale” e ” seno.”Abbiamo potuto trovare, tuttavia, nessun caso di carcinoma ovarico a cellule chiare che aveva metastatizzato al seno bilaterale.
La presentazione clinica di OCCC con metastasi sembra variare in base al sottotipo istologico e al carico della malattia . Quando si verifica la metastasi del seno, si presenta più comunemente come una massa solitaria che potrebbe essere scambiata clinicamente per la malignità primaria del seno. Sebbene raro, può anche presentare con le lesioni che imitano il carcinoma infiammatorio del seno, come suggerito in un rapporto di OCCC metastatico. Generalmente, la metastasi mammaria viene diagnosticata in media due anni dopo la diagnosi iniziale di una fonte ovarica primaria . Nonostante i risultati positivi degli ultrasuoni per la malignità osservata nel tessuto mammario destro del nostro paziente, i risultati possono essere equivoci in quanto le lesioni metastatiche possono assomigliare a malattie benigne o maligne . Nel contesto di un elevato sospetto clinico, il confronto diretto tra citologia aspirata con ago sottile del seno e tumore ovarico primario originale dovrebbe confermare la diagnosi , come evidenziato dalle cellule epiteliali Mulleriane sia nel tessuto mammario che nel liquido pleurico nel nostro paziente.
OCCC si presenta spesso in una fase iniziale (fase I o II) e ha una prognosi relativamente buona. Tuttavia, la presentazione con stadio avanzato della malattia o recidiva ha una prognosi peggiore rispetto ai sottotipi più comuni carcinoma sieroso e endometrioide . Ciò è dovuto alla mancanza di chemiosensibilità alla chemioterapia a base di platino . La presenza di caratteristiche molecolari specifiche come il gene della subunità catalitica PIK3CA (fosfatidilinositolo 3-chinasi p110a) e le mutazioni ARID1a (proteina contenente un dominio interattivo ricco di proteine 1A) e l’amplificazione del gene MET sono state proposte per essere associate alla chemioresistenza che garantisce il targeting del doppio inibitore negli stadi avanzati . Ulteriormente, l’espressione aberrante dei geni specifici di CCC- (carcinoma a cellule chiare -) via upregulation dell’espressione di fattore di trascrizione di HNF-1β (fattore nucleare dell’epatocita) svolge un ruolo chiave nella patogenesi di OCCC . Inoltre, OCCC mostra un immunofenotipo unico tra gli altri carcinomi ovarici epiteliali privi di espressione di entrambi i recettori degli estrogeni e WT-1 (gene soppressore tumorale di Wilms) e visualizza l’assenza di forte espressione diffusa di p53 visto in sottotipo sieroso di alta qualità , simile al nostro caso. Oltre ai marcatori molecolari, lo stadio e lo stato dei linfonodi sono gli unici parametri preziosi per la prognosticazione, mentre la classificazione basata sulle caratteristiche morfologiche non ha significato prognostico . OCCC metastatico è anche associato ad un aumentato rischio di trombosi vascolare e ipercalcemia paraneoplastica, che non erano evidenti nel nostro paziente .
Mentre il modello di metastasi di OCCC non è stato ben descritto a causa della scarsità di casi, sembra essere più aggressivo e meno reattivo alla terapia convenzionale . Una serie di casi recentemente pubblicata descrive le metastasi ossee tramite diffusione ematogena alla presentazione iniziale. Ciò tende a verificarsi in tassi significativamente più elevati in quelli con sottotipo a cellule chiare rispetto al carcinoma sieroso di alta qualità dell’ovaio . Il coinvolgimento secondario del seno e la malattia diffusa da cancro ovarico conferiscono una prognosi infausta con un intervallo di tempo di sopravvivenza da 18 giorni a 3,5 anni con molti pazienti che muoiono entro un anno . L’OCCC metastatico con coinvolgimento mammario conferisce una prognosi ancora peggiore con un tempo di sopravvivenza mediano di sei mesi.
4. Conclusione
I carcinomi ovarici sono rappresentati da una serie di malattie distinguibili molecolarmente definite dal sottotipo istologico con esiti variabili, modelli di recidiva e risposta alla terapia. I medici che trattano pazienti con OCCC devono essere consapevoli del potenziale metastatico di questa malattia, valutare di conseguenza i pazienti sintomatici e incoraggiare un attento follow-up per il monitoraggio. La metastasi ovarica al seno rappresenta una sfida diagnostica a causa dei risultati radiografici e clinici ambigui e richiede un’ulteriore valutazione citologica. La differenziazione accurata via l’analisi patologica è necessaria per la risoluzione diagnostica, particolarmente in pazienti con una storia di carcinoma ovarico primario, poichè il trattamento e la prognosi differiscono notevolmente da malignità mammaria primaria. Inoltre, un’ulteriore caratterizzazione dell’espressione genica aberrante e dei marcatori molecolari può svolgere un ruolo nell’offrire una terapia mirata in tutte le fasi di OCCC a causa della chemioresistenza alle modalità convenzionali.
Conflitti di interesse
Non vi è alcun conflitto di interessi per nessuno degli autori.
Contributi degli autori
Tutti gli autori avevano accesso ai dati e un ruolo nella stesura del manoscritto.