The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Un sistema endocannabinoide iperattivo sembra contribuire all’eziologia di diversi stati patologici che costituiscono significative minacce globali per la salute umana. Di conseguenza, il crescente interesse circonda la progettazione e la profilazione degli antagonisti CB mirati ai recettori come farmacoterapeutici che attenuano la trasmissione degli endocannabinoidi per un guadagno salutare. Prove sperimentali e cliniche supportano il potenziale terapeutico degli antagonisti del recettore CB1 per il trattamento di sovrappeso / obesità, disturbi cardiometabolici correlati all’obesità e abuso di sostanze. I dati di laboratorio suggeriscono che gli antagonisti del recettore CB2 potrebbero essere efficaci farmaci immunomodulatori e, forse, antinfiammatori. Un antagonista del recettore CB1/agonista inverso, rimonabant, è emerso come il farmaco di prima classe approvato al di fuori degli Stati Uniti per il controllo del peso. Nella clinica sono stati studiati anche agenti di follow-on selezionati (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343). Tuttavia, il ritiro del mercato di rimonabant nell’Unione europea e la sospensione dei programmi di sviluppo in corso di rimonabant, taranabant e otenabant hanno evidenziato alcuni effetti collaterali clinici avversi (in particolare nausea e disturbi psichiatrici) degli antagonisti del recettore CB1/agonisti inversi. I nuovi ligandi del recettore CB1 che sono perifericamente diretti e / o presentano un antagonismo neutro (quest’ultimo non influenza la segnalazione costitutiva del recettore CB1) possono ottimizzare i benefici degli antagonisti del recettore CB1 riducendo al minimo qualsiasi rischio. In effetti, gli antagonisti neutrali del recettore CB1 sembrano dai dati preclinici offrire un’efficacia paragonabile o migliore di quella dei prototipi di antagonisti del recettore CB1/agonisti inversi, con minore propensione a indurre nausea. Il profiling farmacologico continuato, come preludio al primo test sull’uomo di antagonisti del recettore CB1 con modalità uniche di targeting/azione farmacologica, rappresenta un’eccitante frontiera traslazionale nel percorso critico verso i bloccanti del recettore CB come farmaci.