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17.2.1. Il complesso piruvato deidrogenasi è regolato allostericamente e mediante fosforilazione reversibile

Come abbiamo visto in precedenza, il glucosio può essere formato dal piruvato (Sezione 16.3). Tuttavia, la formazione di acetil CoA dal piruvato è un passo irreversibile negli animali e quindi non sono in grado di convertire l’acetil CoA in glucosio. La decarbossilazione ossidativa del piruvato in acetil CoA impegna gli atomi di carbonio del glucosio a due destini principali: ossidazione a CO2 mediante il ciclo dell’acido citrico, con la concomitante generazione di energia, o incorporazione in lipidi (Figura 17.16). Come previsto da un enzima in un punto critico del metabolismo, l’attività del complesso piruvato deidrogenasi è rigorosamente controllata con diversi mezzi (Figura 17.17). Alte concentrazioni di prodotti di reazione del complesso inibiscono la reazione: l’acetil CoA inibisce la componente transacetilasi (E2), mentre il NADH inibisce la diidrolipoil deidrogenasi (E3). Tuttavia, il mezzo chiave di regolazione negli eucarioti è la modifica covalente del componente piruvato deidrogenasi. La fosforilazione del componente piruvato deidrogenasi (E1) da parte di una chinasi specifica disattiva l’attività del complesso. La disattivazione viene invertita dall’azione di una specifica fosfatasi. Il sito di fosforilazione è il componente transacetilasi (E2), evidenziando nuovamente l’importanza strutturale e meccanicistica di questo nucleo. L’aumento del rapporto NADH / NAD+, acetil CoA / CoA o ATP/ADP promuove la fosforilazione e, quindi, la disattivazione del complesso. In altre parole, alte concentrazioni di prodotti immediati (acetil CoA e NADH) e ultimate (ATP) inibiscono l’attività. Pertanto, la piruvato deidrogenasi viene disattivata quando la carica di energia è elevata e gli intermedi biosintetici sono abbondanti. D’altra parte, il piruvato e l’ADP (un segnale di carica a bassa energia) attivano la deidrogenasi inibendo la chinasi.

Al contrario, gli agonisti α1-adrenergici e gli ormoni come la vasopressina stimolano la piruvato deidrogenasi innescando un aumento del livello di Ca2+ citosolico (Sezione 15.3.2), che a sua volta eleva il livello di Ca2+ mitocondriale. L’aumento di Ca2 + mitocondriale attiva il complesso piruvato deidrogenasi stimolando la fosfatasi. L’insulina accelera anche la conversione del piruvato in acetil CoA stimolando la defosforilazione del complesso. A sua volta, il glucosio viene incanalato in piruvato.

L’importanza di questo controllo covalente è illustrata nelle persone con deficit di fosfatasi. Poiché la piruvato deidrogenasi è sempre fosforilata e quindi inattiva, il glucosio viene trasformato in acido lattico. Questa condizione provoca un’incessante acidosi lattica (alti livelli ematici di acido lattico), che porta al malfunzionamento di molti tessuti, in particolare del sistema nervoso centrale (Paragrafo 17.3.2).