BIO254: Chemoaffinity

Introduzione

L’ipotesi di Chemoaffinity propone che gli assoni riconoscano in modo differenziato i segnali chimici prodotti dalle cellule di corrispondenza target. In questo modo, i neuroni si connettono solo a cellule o gruppi specifici di cellule. Questo riconoscimento selettivo è la base per stabilire connessioni neuronali funzionali adeguate. L’ipotesi di chemioaffinità fu proposta per la prima volta dal neuropsicologo Roger Wolcott Sperry (20 agosto 1913 – 17 aprile 1994) e si basa su esperimenti classici eseguiti sulle rane.

Quando fu proposta per la prima volta, l’ipotesi della Chemioaffinità era in contrasto con un modello concorrente chiamato Ipotesi della Risonanza. L’ipotesi di risonanza prevede connessioni neuronali non specifiche durante le prime fasi dello sviluppo. I circuiti funzionali vengono creati dal ricablaggio dipendente dall’attività delle connessioni casuali iniziali. Sia gli esperimenti classici che quelli moderni sembrano supportare l’ipotesi della chemioaffinità rispetto all’ipotesi della risonanza, rendendolo il modello più ampiamente accettato di cablaggio neuronale.

Primi esperimenti

All’inizio del 1940, Roger Sperry eseguì una serie di esperimenti sul sistema visivo della rana. Nei suoi esperimenti, l’occhio di una rana viene reciso dalla connessione originale al tectum, quindi ruotato di 180o e reimpiantato. Le cellule gangliari retiniche sono in grado di ri-generare assoni che proiettano di nuovo al tectum, e ristabilire sinapsi funzionali. Insterestingly, questa rotazione dell’occhio ha provocato un mondo visivo soggettivamente invertito per queste rane: quando attratto da una mosca nel suo campo visivo superiore, la rana si tuffa sempre verso il basso. Questo comportamento inappropriato implicava fortemente che la rana si comportasse come se il suo intero mondo visivo fosse invertito.

Questi esperimenti hanno portato alla conclusione che quando le connessioni ottiche originali sono state recise, gli assoni rigeneranti della retina ricrescono nella loro posizione originale nel tectum e ristabiliscono queste connessioni ben organizzate. Sulla base di queste conclusioni, Sperry ha proposto che i gradienti spaziali dei segnali chimici espressi dalle cellule tettali probabilmente mediano questo processo durante lo sviluppo, cioè ogni fibra ottica e ogni neurone tettale possedevano segnali chimici che determinavano in modo univoco il loro tipo e posizione neuronale e le fibre ottiche potevano utilizzare questi segnali per navigare selettivamente verso la loro cellula bersaglio predeterminata. Questa inferenza è stata successivamente formulata in una spiegazione generale di come i neuroni formano connessioni ben organizzate durante lo sviluppo e divenne nota come ipotesi di chemioaffinità.

Interazioni trofiche nella chemioaffinità

La segnalazione neurotrofica ha due funzioni principali: 1) determinare la sopravvivenza di un sottoinsieme specifico di neuroni da una popolazione iniziale più ampia e 2) formare e mantenere connessioni assonali. I neuroni dipendono da una quantità minima di fattori trofici per sopravvivere e per preservare le loro connessioni target. Se l’ipotesi di chemioaffinità afferma che le cellule nervose portano etichette chimiche per aiutare a determinare la loro connettività, allora dove e quando vengono prodotti questi componenti chimici? I fattori trofici sono sintetizzati dai tessuti bersaglio e messi a disposizione dei neuroni in via di sviluppo per guidare il loro potenziale percorso assonale. Inoltre, questi bersagli producono fattori trofici solo in quantità limitate, in modo tale che i neuroni in via di sviluppo devono competere per il fattore disponibile per mantenere la sopravvivenza (Vedi Fire Together, Wire Together section for more). Una molecola trofica comunemente studiata, il fattore di crescita del nervo (NGF), è una proteina che ha dato supporto alle ipotesi di cui sopra su come gli assoni sono attratti dalle sinapsi target.

Rita Levi-Montalcini e Viktor Hamburger scoperto NGF presso la Washington University nel 1950 (in seguito ha ottenuto il premio Nobel). I loro esperimenti hanno fornito la prova che gli obiettivi svolgono un ruolo importante nel determinare le popolazioni neuronali. Hamburger et al. rimosso un germoglio arto da un embrione pulcino, e nelle fasi embrionali successive, ha visto una notevole riduzione del numero di cellule nervose nei portains corrispondenti del midollo spinale dove il germoglio è stato rimosso. Quindi, sembrava che i neuroni nel midollo spinale gareggiassero tra loro per una risorsa chimica limitata al bersaglio, poiché la quantità originale di “composto bersaglio” era notevolmente ridotta dopo l’amputazione del germoglio dell’arto. Tuttavia, i neuroni che sarebbero morti sono stati poi salvati fornendo manualmente il fattore trofico bersaglio (in questo caso, trapiantando una gemma dell’arto all’embrione). A sostegno di questa idea, l’aggiunta di un germoglio extra dell’arto all’embyro ha provocato un numero anormalmente elevato di motoneuroni dell’arto. Levi-Montalcini ha poi utilizzato un saggio biologico per isolare e caratterizzare la molecola bersaglio: NGF.

Più di quattro decenni di lavoro in vari laboratori hanno dimostrato che l’NGF media la sopravvivenza cellulare e la crescita dei neuriti (il termine neurite è usato per descrivere i rami neuronali quando non è chiaro se siano assoni o dendriti) tra due popolazioni neuronali: gangli simpatici e sensoriali (una sottopopolazione). Le osservazioni sugli effetti dell’NGF come molecola chemiotrofica hanno definito quattro criteri che devono essere soddisfatti prima di concludere che una certa molecola è un fattore trofico:

1.) C’è morte di neuroni rilevanti in assenza di questo fattore trofico;

2.) C’è sopravvivenza di un surplus di neuroni quando i livelli di questo fattore trofico sono aumentati;

3.) C’è presenza e produzione di questo fattore trofico in bersagli neuronali;

4.) Esistono recettori per questo fattore trofico nei terminali nervosi innervanti.

Meyer, RL, 1998, Roger Sperry e la sua ipotesi di chemioaf_nity, Neuropsicologia, 36, 957-980

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