Adenocarcinoma primario a cellule chiare della cervice: un’analisi clinica di 18 casi senza esposizione a dietilstilbestrolo

Abstract

Obiettivi. L’adenocarcinoma cervicale a cellule chiare (CCAC) è un tumore maligno raro con comportamento biologico indipendente nel sistema riproduttivo femminile. In questo rapporto, raccogliamo le caratteristiche cliniche e istopatologiche di 18 pazienti CCAC senza esposizione a dietilstilbestrolo (DES) e conduciamo analisi cliniche pertinenti. Metodo. Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati clinici di 18 pazienti con CCAC che sono stati diagnosticati e trattati da gennaio 2009 ad agosto 2017 nel Secondo ospedale dell’Università di Jilin. Risultato. Sono stati arruolati un totale di 18 pazienti. L’età dei pazienti variava da 37 a 74 anni con il picco di incidenza tra 45 e 55 anni. L’età media era di 53 anni. Il sintomo più comune è stato il sanguinamento vaginale (66,7%, 12/18). Il tipo più comune di lesione era il tipo endocervicale (66,7%, 12/18). Il tasso negativo dell’esame del papillomavirus umano (HPV) è stato dell ‘ 88,9% (8/9). Sulla base dei criteri di stadiazione della Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) stadio clinico del cancro cervicale nel 2018, il 55,6% dei pazienti era stadio I (), il 16,7% era stadio II (), il 22,2% era stadio III () e il 5,6% era stadio IV (). Diciassette pazienti sottoposti ad intervento chirurgico; 64.7% (11/17) ha mostrato infiltrazione di tutto il livello della cervice, linfonodi pelvici (PLN) metastasi è stata osservata in 4 pazienti (pari al 26,7%, 4/15), endometrio metastasi è stata osservata in 4 pazienti (25%, 4/16), e 13 pazienti (72.2%, 13/18) sono stati diagnosticati in una fase precoce (stadio IB1-IIA2). L’immunoistochimica di quindici pazienti ha indicato che napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) e PAX-8 erano positivi e p53, p16, ER e vimentina erano espressi in gradi diversi. I dati di follow-up sono stati ottenuti in 13 pazienti (72,2%, 13/18). Un paziente è morto di recidiva 5 mesi dopo l’intervento chirurgico e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) degli altri pazienti variava da 9 a 59 mesi. La dimensione del tumore (> 4 cm), lo stadio tumorale (FIGO IIA2-IV), il PLN e le metastasi dell’endometrio hanno avuto effetti negativi sulla PFS (). Conclusione. CCAC è un tumore maligno altamente invasivo, la cui patogenesi potrebbe non essere associata all’infezione da HPV. L’isterectomia radicale combinata con la chemioterapia (paclitaxel + platino) ha l’effetto curativo a breve termine ideale. In futuro, sono necessari campioni più ampi di dati clinici per confermare queste intuizioni.

1. Introduzione

CCAC è un tipo patologico raro di cancro cervicale che è probabile differenziarsi verso adenocarcinoma endometriale . Nel 1971, Herbst et al. in primo luogo ha riferito che CCAC si verifica in donne le cui madri sono state esposte a DES durante la gravidanza. Tuttavia, Kaminski e Maier hanno rivelato che CCAC può verificarsi anche senza esposizione a DES nel 1983. Nell’era post-DES, l’incidenza di CCAC è diminuita, rappresentando circa il 4% al 9% di tutti gli adenocarcinomi cervicali (AC) .

Attualmente sono stati riportati solo pochi casi di CCAC e ci sono informazioni limitate sul comportamento clinico, sulle caratteristiche istopatologiche, sulla gestione del paziente e sulla prognosi di questo tumore e sulla mancanza di casi di casi multisample per le donne asiatiche. In questo studio, abbiamo analizzato 18 pazienti CCAC senza storia di esposizione a DES, riassunto le loro caratteristiche clinico-patologiche ed eseguito analisi di sopravvivenza per fornire informazioni di riferimento rilevanti per gli studi clinici di CCAC.

2. Materiali e metodi

Abbiamo esaminato i dati clinici di 18 casi di pazienti CCAC, che sono stati diagnosticati e trattati presso il Secondo ospedale dell’Università di Jilin da gennaio 2009 ad agosto 2017. Tutti i casi sono stati confermati per essere CCAC da due o più patologi attraverso l’esame patologico. La ricerca è stata approvata dal Comitato di revisione istituzionale del Secondo ospedale dell’Università di Jilin.

Abbiamo utilizzato il sistema di stadiazione clinica del cancro cervicale FIGO. Le caratteristiche fondamentali cliniche includevano età, storia coniugale e mestruale, sintomi clinici, test HPV-DNA e TCT e dati istologici e immunoistochimici. Le tecniche operative includevano isterectomia radicale, salpingo-ooforectomia bilaterale e linfoadenectomia pelvica con o senza linfoadenectomia paraaortica. Un ulteriore trattamento con radiazioni o chemioterapia è stato intrapreso quando i fattori prognostici erano sfavorevoli (dimensione del tumore >4 cm; invasione cervicale >2/3; coinvolgimento dello spazio linfovascolare (LVSI); PLN o metastasi del corpus endometriale/uterino), discrezione del medico responsabile e pratiche istituzionali effettive al momento. Per i dati di follow-up, è stato calcolato PFS. Nei primi 2 anni, il periodo di follow-up è stato di 3 mesi. Nei successivi 3-5 anni, il periodo di follow-up è stato di 6 mesi, e negli anni successivi, il periodo di follow-up è stato di 12 mesi. IBM SPSS 25.0 è stato utilizzato per l’analisi statistica. Le curve di Kaplan-Meier sono state utilizzate per descrivere la sopravvivenza e il test log-rank è stato eseguito per confrontare la sopravvivenza di diversi gruppi. valori inferiori a 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi ().

3. Risultati

Abbiamo riassunto 18 pazienti con CCAC. Le informazioni cliniche dettagliate sono riportate nella Tabella 1. L’età media era di 53 anni (range da 37 a 74 anni) con un picco di incidenza tra 45 e 60 anni (Figura 1). Undici pazienti (61,1%) erano in postmenopausa al momento della diagnosi. Due pazienti (11,1%) erano senza figli. Tutti i pazienti hanno negato una storia di esposizione al DES. Il sintomo clinico più comune era il sanguinamento vaginale irregolare (66,7%, 12/18), e altri sintomi erano il sanguinamento vaginale da contatto (11,1%, 2/18) e le perdite vaginali anormali (16,7%, 3/18). Il tipo endocervicale era il tipo più comune (66,7%, 12/18). Non vi è stata alcuna differenza significativa nei sintomi clinici tra i pazienti in fase iniziale e successiva. La dimensione del tumore variava da 1 a 8 cm con una dimensione media di 3,4 cm. Secondo FIGO cervical cancer clinical staging nel 2018, il 55,6% dei pazienti era allo stadio I (), il 16,7% era allo stadio II (), 22.il 2% era allo stadio III () e il 5,6% era allo stadio IV (). Nove pazienti sono stati sottoposti a test HC2 HPV-DNA e solo un paziente è risultato positivo (11,1%). Sei pazienti sono stati sottoposti a test citologico ThinPrep cervicale (TCT), 4 pazienti sono risultati positivi (66,7%), 2 pazienti sono stati diagnosticati come “adenocarcinomi (AC)”, 1 paziente è stato diagnosticato come “cellule ghiandolari atipiche (AGC)” e 1 paziente è stato diagnosticato come “cellule maligne.”Sette pazienti sono stati sottoposti a test sierici di CA125 e 3 pazienti sono risultati positivi (CA125 ≥ 30 μ / ml), con valori compresi tra 41,7–94 μ/ml.

Figura 1

Distribuzione per età dei pazienti con CCAC ().

Nel preoperatorio esame istopatologico (), 6 pazienti sono stati diagnosticati come “adenocarcinomi con incerta tipo patologico,” 6 pazienti sono stati diagnosticati come “adenocarcinoma a cellule chiare,” e 4 pazienti sono stati diagnosticati come “adenocarcinoma endometriale” o “carcinoma adenosquamoso.”Tutti i casi di biopsia preoperatoria sono stati confermati dall’istopatologia come CCAC dopo l’intervento chirurgico. Quindici pazienti (83,3%) sono stati sottoposti a isterectomia radicale, salpingo-ooforectomia bilaterale e linfoadenectomia pelvica con/senza linfoadenectomia paraaortica. Due pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia neoadiuvante (paclitaxel + carboplatino) per 3 cicli. Un paziente non è stato sottoposto a intervento chirurgico dopo isteroscopia preoperatoria e diagnosi istopatologica. Una paziente è stata sottoposta a isterectomia extrafasciale e salpingo-ooforectomia bilaterale, perché aveva subito un intervento chirurgico per cancro al colon 3 settimane prima in un altro ospedale. In totale, il 64,7% (11/17) dei casi ha avuto infiltrazione dell’intero strato della cervice. PLN metastasi è stata trovata in 4 casi (26,7%, 4/15), metastasi endometriale in 4 pazienti (25%, 4/16), e tredici pazienti (72.2%, 13/18) sono stati diagnosticati in una fase precoce (fase IB1-IIA2). Nell’esame immunoistochimico postoperatorio (), napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) e PAX-8 erano positivi e p53, p16, ER e vimentina erano espressi in gradi diversi, mentre PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA e Syn erano negativi.

Cinque pazienti sono stati persi per il follow-up e i loro dati sono stati censurati all’ultimo contatto. Un paziente è morto di recidiva 5 mesi dopo l’intervento chirurgico e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) degli altri pazienti variava da 9 a 59 mesi. Le stime di sopravvivenza di Kaplan–Meier hanno mostrato che i pazienti con tumore di dimensioni maggiori (>4 cm), stadio FIGO più alto (stadio IIA2-IV), metastasi PLN e/o metastasi endometriali hanno avuto effetti negativi sulla PFS (Figura 2). Non vi era alcuna correlazione significativa tra l’invasione cervicale più profonda (più di due terzi) e la prognosi (). Altri fattori, come l’età e la storia personale e familiare, non hanno influenzato la prognosi ().

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Figura 2

curva di Kaplan–Meier di PFS. (a) Il PFS per le fasi da I a IIA1 e le fasi da IIA2 a IV (). (b) Il PFS per la dimensione del tumore <4 cm e ≥4 cm (). (c) La PFS per PLN metastasi pazienti positivi e negativi ().

Sette degli 11 pazienti che presentavano fattori di rischio hanno ricevuto una terapia adiuvante postoperatoria. Un paziente ha ricevuto PR (radioterapia postoperatoria, RP mediana 49,5 Gy), 2 pazienti hanno ricevuto NC + PR (chemioterapia neoadiuvante e radioterapia postoperatoria, RP mediana 49,5 Gy) e 4 pazienti hanno ricevuto PPBC + PR (chemioterapia postoperatoria a base di platino e radioterapia, PR mediana 49,5 Gy). Quattro pazienti senza fattori di rischio hanno ricevuto anche la terapia adiuvante postoperatoria e tutti hanno ricevuto la chemioterapia postoperatoria. I regimi chemioterapici sono stati cisplatino o carboplatino con paclitaxel dal giorno 1 al giorno 3 in ciascun ciclo e sono stati somministrati 5 o 6 cicli ad intervalli di 3 settimane. Ci sono stati 4 pazienti con recidiva, due (50%) nei ceppi vaginali e due (50%) nei linfonodi pelvici e paraaortici. Un paziente che aveva tre fattori di rischio è morto di recidiva 5 mesi dopo l’intervento chirurgico.

4. Discussione

Il CCAC nelle femmine è una rara neoplasia cervicale che rappresenta il 3% -10% di tutti gli adenocarcinomi cervicali e ci sono pochi rapporti sulle caratteristiche clinico-patologiche , sulla diagnosi, sul trattamento e sulla prognosi. In questo studio retrospettivo, descriviamo le caratteristiche cliniche e istopatologiche di 18 pazienti senza esposizione a DES.

Un’analisi comparativa ha mostrato che l’età media dei pazienti senza esposizione a DES era di 47 anni (variava da 31 a 64 anni) e solo 2 pazienti avevano meno di 35 anni . Thomas et al. raccolti 34 casi di CCAC in tre centri dal 1982 al 2004 e hanno dimostrato che l’età media dei pazienti era di 53 anni e solo 3 pazienti erano più giovani di 30 anni. Nel nostro studio, l’età media era di 53 anni (intervallo da 37 a 74 anni) con un’incidenza di picco tra 45 e 55 anni, e il risultato è coerente con Thomas et al. e Reich et al. . Pertanto, crediamo che l’adenocarcinoma primario a cellule chiare non sia più una malattia che colpisce solo le giovani donne. Nell’era post-DES, il CCAC si verifica principalmente nelle donne in postmenopausa.

Pirog et al. riportato l’incidenza di infezione da HPV in 760 casi di adenocarcinoma cervicale, e il tipo di cellule chiare aveva una prevalenza di HPV inferiore al 20%. Un caso ha riportato carcinoma a cellule squamose invasive sincrone (SCC) e CCAC in un paziente e HPV 18 è stato rilevato nel SCC. Tuttavia, nessun HPV è stato rilevato nel CCAC . Nel nostro studio, l’incidenza dell’infezione da HPV è stata dell ‘ 11,1% (1/9), indicando che la patogenesi della CCAC potrebbe non essere correlata all’infezione da HPV. Il sintomo clinico più comune di SCC è il sanguinamento vaginale da contatto mentre CCAC è sanguinamento vaginale irregolare, che è coerente con il nostro rapporto (66,7%,). Reich et al. ha riferito che l ‘ 80% del CCAC (15 casi di stadio I B-II B) è di tipo endocervicale e tende ad invadere in profondità la cervice e il 33% (5/15) invadono l’utero. In totale, il 76% dei pazienti è stato messo in scena prima dello stadio IIA . Questi dati sono coerenti con il nostro studio, poiché il tipo endocervicale è stato trovato nel 66,7% (12/18), l’invasione cervicale a tutto spessore è stata rilevata in 64.7% (11/17), metastasi del corpo endometriale/uterino è stata osservata nel 25% (4/16) e il 72,2% (13/18) dei pazienti era precedente allo stadio IIA1. Queste caratteristiche possono causare un tasso positivo più basso di esame citologico cervicale. Thomas et al. ha riferito che solo il 18% dei pazienti CCAC (6/34) aveva test Pap anormali. Tuttavia, il 66,7% dei pazienti (4/6) aveva test TCT anormali nel nostro studio. Questa discrepanza può essere dovuta al fatto che la maggior parte dei nostri pazienti ha avuto lesioni evidenti durante gli esami ginecologici. Non ci sono marcatori tumorali efficaci per CCAC. Bender et al. ha indicato che CA 125 sierico (≥30 U / mL) è un marcatore prognostico indipendente per i pazienti con adenocarcinoma cervicale (33% dei 73 pazienti), che è stato significativamente associato allo stadio FIGO avanzato > IIA (), alle dimensioni del tumore più grandi >4 cm () e ai linfonodi pelvici o paraaortici positivi (). Nel nostro studio, 3 pazienti sono risultati positivi (CA 125 ≥ 30 μ/ml). Tra questi, un paziente è stato perso per il follow-up e gli altri due pazienti sono risultati negativi dopo la terapia adiuvante postoperatoria. Pertanto, i livelli sierici di CA 125 possono essere associati a CCAC, ma sono necessari più casi per confermare questo risultato.

CCAC ha un rischio più elevato di linfonodi pelvici o paraaortici, corpus uteri e metastasi parametriali rispetto a SCC . I tassi complessivi di metastasi ovariche nei pazienti con carcinoma cervicale sono stati compresi tra lo 0,9% e il 2,2%. Tuttavia, l ‘incidenza di metastasi ovariche variava in diversi tipi istologici, variando dallo 0,4% all’ 1,9% nel SCC e dal 2,4% al 9,2% nel CA . Da notare, i fattori di rischio indipendenti per la metastasi ovarica di CCAC includono principalmente : (1) istologia (AC), (2) età (>45 anni), (3) stadio FIGO (IB2-IIA, >4 cm), (4) invasione stromale profonda (maggiore di due terzi) e (5) metastasi uterine. Un paziente ha avuto metastasi nell’ovaio destro di 16 pazienti sottoposti a salpingo-ooforectomia bilaterale. È interessante notare che in questo paziente sono stati osservati istologia (AC), età (47 anni), dimensioni del tumore (6 cm), stadio FIGO (IIA2), invasione cervicale a tutto spessore e metastasi endometriali. Il Vang et al. l’analisi del carcinoma a cellule chiare nel sistema riproduttivo femminile () ha rilevato che l’immunoistochimica era positiva per CK7, CAM5.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentina, bcl-2, p53 e CA 125.ER, e HER-2 / neu sono stati espressi a gradi diversi ma negatività per CK20 e PR. Nel nostro esame immunoistochimico postoperatorio (), napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) e PAX-8 erano positivi e p53, p16, ER e vimentina erano espressi a diversi gradi mentre PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA e Syn erano negativi. I carcinomi a cellule chiare sembrano avere lo stesso immunofenotipo nel sistema riproduttivo femminile.

I dati clinici sul CCAC erano limitati e il trattamento si basa principalmente su AC e SCC. La chirurgia è ancora il trattamento principale per i primi pazienti CCAC (FIGO stadio I-II), e i pazienti spesso scelgono isterectomia addominale radicale e linfoadenectomia pelvica con o senza linfoadenectomia paraaortica. Baalbergen et al. trovato che i primi pazienti AC (FIGO stadio I-II) che hanno subito un intervento chirurgico radicale cavata meglio di quelli che hanno ricevuto la radioterapia. Si raccomanda che i pazienti con adenocarcinoma precoce siano trattati con chirurgia radicale e che i pazienti con linfonodo positivo mediante risonanza magnetica o PET-CT siano trattati con radioterapia e chemioterapia. Shimada et al. ha riferito che tra i pazienti trattati con radioterapia adiuvante, il tasso di recidiva dei pazienti con CCAC (24,6%) era superiore a quello del SCC (10,5%) (). Sebbene l’AC sia meno sensibile alla radioterapia rispetto all’SCC, diversi studi hanno confermato la risposta di pazienti AC precoci con fattori di rischio elevati alla radioterapia adiuvante postoperatoria. Stehman et al. ha scoperto che i pazienti con carcinoma AC e adenosquamous (stadio IB) con fattori di rischio elevati hanno maggiori probabilità di beneficiare della radioterapia adiuvante postoperatoria rispetto ai pazienti con SCC e che il cisplatino settimanale concomitante con radioterapia ha migliorato significativamente la PFS e la OS a lungo termine.

Un ampio studio sulla prognosi del cancro cervicale () ha rilevato che i pazienti AC in fase iniziale (IB1-IIA) o in fase avanzata (IIB-IVA) avevano maggiori probabilità di morire a causa dei loro tumori rispetto a quelli con SCC (HR 1.39 e 1.21) . Reich et al. ha riferito che il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con CCAC in stadio precoce era del 67%, che era leggermente peggiore del 77% per il carcinoma a cellule non chiare e dell ‘ 80% per SCC, ma la differenza non era significativa. La maggior parte dei pazienti con CCAC viene diagnosticata in una fase precoce (FIGO I-II) e la PFS di sopravvivenza a 3 anni e 5 anni dei pazienti con CCAC da FIGO I a IIA è stata significativamente migliore rispetto ai pazienti con CCAC da stadio IIB a IVB . Sia il nostro studio che Yang et al. lo studio ha confermato che i fattori di rischio che influenzano la prognosi del CCAC erano di dimensioni maggiori del tumore (>4 cm), stadio tumorale più alto (stadio IIA2-IV), metastasi PLN e metastasi endometriale. Raccomandiamo che i pazienti con i suddetti fattori di rischio vengano sottoposti a trattamento adiuvante (chemioterapia a base di platino e radioterapia) dopo l’intervento chirurgico, anche se PR da solo o PPBC + PR non influenzano il tempo di sopravvivenza somma per i pazienti con fattori di rischio nel nostro studio (). Pertanto, campioni più grandi e tempi di follow-up clinici più lunghi sono necessari per confermare queste intuizioni.

In conclusione, il CCAC colpisce più donne anziane nell’era post-DES e la sua patogenesi potrebbe non essere correlata all’elevata infezione da HPV. Per i pazienti CCAC con fattori di rischio elevati, la chirurgia è il trattamento principale e la radioterapia adiuvante e la chemioradioterapia possono essere efficaci. Il nostro studio era uno studio retrospettivo con dimensioni del campione moderate e capacità statistica limitata. I futuri studi prospettici dovrebbero portare a maggiori informazioni per fornire un riferimento per la diagnosi clinica e il trattamento della CCAC.

Disponibilità dei dati

I dati clinici utilizzati per supportare i risultati di questo studio sono limitati dal comitato etico del Secondo Ospedale dell’Università di Jilin al fine di proteggere la privacy del paziente. I dati sono disponibili presso l’autore corrispondente per i ricercatori che soddisfano i criteri per l’accesso ai dati riservati.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

Riconoscimenti

Questo studio è stato supportato dal programma nazionale Key R& D della Cina (2016YFC1302900) e dal laboratorio della provincia di Jilin della terapia target tumorale ginecologica (20170622008JC).