Toxicité chronique

Toxicité systémique

Toxicité systémique aiguë: Il s’agit du test préliminaire in vivo recommandé pour tout dispositif implantable. Généralement, des souris sont utilisées dans ce test, mais des rats peuvent également être utilisés. Un minimum de cinq animaux de l’un ou l’autre sexe (sauf si l’utilisation clinique de l’appareil est spécifique à un sexe particulier) est utilisé par groupe. Les animaux sont injectés avec un extrait polaire (par voie IV) et non polaire (par voie IP) du dispositif. Le groupe témoin reçoit uniquement des solvants polaires /non polaires. Les animaux sont examinés pour le poids corporel, les changements de peau ou de fourrure, les yeux, les muqueuses, la respiration anormale et les symptômes indésirables tels que la prostration, les convulsions ou la mort. Les animaux sont observés immédiatement, 24, 48 et 72 h après l’injection. Un test est considéré comme un échec et le dispositif est classé comme toxique si deux animaux ou plus meurent ou présentent des symptômes cliniques indésirables ou une perte de poids de 10% ou plus. Si un animal présente des symptômes cliniques anormaux et qu’un animal d’essai présente des signes évidents de toxicité ou meurt, le test peut être répété avec 10 animaux d’essai et 10 animaux témoins. Selon l’étendue de la toxicité induite par l’article d’essai, des paramètres hématologiques et histopathologiques supplémentaires peuvent être ajoutés au plan d’étude.

Exemples de toxicité systémique aiguë: L’un des ingrédients des lentilles de contact est le monomère de méthacrylate. La quantité d’acide méthacrylique dans les lentilles de contact est estimée à environ 6 ppm. Pour évaluer la toxicité systémique aiguë, l’acide méthacrylique a été dissous dans l’huile de sésame et des souris ont été injectées IP à des doses de 0,6, 6,0, 60 ou 600 ppm. Les résultats n’ont montré aucun symptôme clinique anormal à 2, 8, 24, 48 ou 72 h dans aucun des groupes traités.

Toxicité subaiguë: La durée de ce test peut être de 14 injections quotidiennes consécutives d’extraits d’articles d’essai par voie IP ou IV chez les rongeurs. Alternativement, l’article d’essai peut être implanté chez les animaux jusqu’à 28 jours et les tissus animaux analysés pour détecter tout paramètre de toxicité systémique.

Exemples de Toxicité subaiguë: Les polymères bioabsorbables sont de plus en plus utilisés pour l’administration prolongée de médicaments, de sorte que le médicament exerce ses effets sur les tissus localisés, épargnant ainsi la toxicité systémique. Dans une étude de toxicité subaiguë, des rats ont été implantés avec de l’acide ricinoléique anhydride polyester bioabsorbable (RA) par des méthodes sous-cutanées (SC), intramusculaires (IM) et intracrâniennes (IC). Il n’y avait aucune preuve de toxicité systémique ou de lésions induites par les polymères chez aucun des animaux traités. À certains des sites d’implantation des groupes SC ou IM, il y avait des preuves d’une réaction typique d’un corps étranger au biomatériau, suivie d’une réparation tissulaire. Chez certains animaux traités par IC, il y avait une inflammation légère mais transitoire des cellules gliales aux jours 14 et 21. Dans l’ensemble, l’étude a montré que le polymère bioabsorbable est biocompatible et non toxique.

Les paramètres de test à évaluer comprennent le poids corporel quotidien / hebdomadaire, les signes cliniques, l’hématologie, la chimie du sérum, l’histologie des organes, etc. Dans le cas d’un article d’essai implanté, prélever des échantillons pendant la nécropsie pour évaluer les effets tissulaires locaux sur les sites d’implantation par histopathologie. Cela aidera à réduire le temps et les coûts pour effectuer un test d’implantation séparé.

Exemples de toxicité systémique chronique: La perte osseuse est due à des fractures osseuses, au développement de tumeurs osseuses ou à l’ostéoporose. L’une des options de traitement consiste à injecter le matériau bioactif induisant les os (BBIM) tel que les échafaudages de collagène. Pour évaluer la toxicité potentielle, dans une étude de toxicité systémique chronique de 6 mois, des groupes de rats ont été implantés par voie sous-cutanée de chaque côté de la colonne vertébrale avec des blocs BBIM (chacun de 0,5 × 0,5 × 0,5 cm). Le groupe témoin a été simulé. À la fin, divers organes tels que le foie, la rate, les reins, les glandes surrénales, le cœur, le thymus, les testicules et le cerveau ont été explantés. Les poids des organes humides et les données histopathologiques n’ont pas montré de différences significatives par rapport au groupe témoin. Le sang prélevé sur ces animaux a été analysé pour les paramètres hématologiques de routine tels que le nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes, le volume corpusculaire moyen, l’hématocrite et le temps de prothrombine. De même, les paramètres chimiques cliniques comprennent l’alanine aminotransférase, le glucose, l’urée, la bilirubine, les triglycérides, etc. Les résultats n’ont montré aucune différence significative entre les groupes traités et les groupes témoins, indiquant que le matériau bioactif osseux est non toxique, biocompatible et sans danger pour l’usage humain.

Dosage des pyrogènes chez le lapin à médiation matérielle: Un pyrogène est une substance qui, lorsqu’elle est introduite dans la circulation sanguine d’un patient, produit de la fièvre. Les pyrogènes dérivés des parois cellulaires des bactéries à gram négatif sont appelés endotoxines, qui sont généralement détectées lors de tests microbiologiques de routine de dispositifs médicaux à l’aide du test LAL (limulus amoebocyte lysat). Le test pyrogène chez le lapin peut détecter à la fois des pyrogènes liés aux endotoxines et des pyrogènes non liés aux endotoxines, tandis que le test LAL est spécifique uniquement aux endotoxines. Certaines substances produites par des bactéries à gram positif sont difficiles à détecter dans le test LAL et ne sont pas réactives dans le test pyrogène du lapin, mais provoquent de la fièvre, une inflammation et une péritonite aseptique chez les patients. Ces pyrogènes non-endotoxines sont connus sous le nom de peptidoglycanes et peuvent être détectés par le test plasmatique des larves de vers à soie; leurs réactions indésirables chez les patients sont connues pour être médiées par l’IL-6 et le TNF-α.

Exemples de Pyrogènes à Médiation matérielle: La fièvre est une réponse physiologique adaptative normale du cerveau aux stimuli pyrogéniques. Un pyrogène non-endotoxine médié par le matériau commun comprend le 2-, 4-dinitrophénol injecté à une dose de 20 mg / kg de réponse pyrogène induite chez le lapin mâle. De même, l’interféron (10-2 à 10-6 µg) ou son inducteur acide polyriboinosinique – acide polyribocytidylique (poly I: C) à 0,012–12 µg a produit une réponse pyrogène dose-dépendante chez le lapin.