DISCUSSION
L’étiologie de ce cas de patient reste inconnue. L’hématome sous-dural mineur pourrait résulter d’une crise secondaire aux comportements auto-frappants du patient. On peut soutenir que la clozapine présente un risque de convulsions lié à la dose, et cette étiologie ne peut être exclue. Les crises associées à la dose de clozapine ne sont pas toujours apparentes et n’ont pas non plus de présentation classique; les crises du lobe temporal peuvent se présenter comme un comportement anormal ou étrange.5 Notre patient prenait 1 400 mg de clozapine par jour; une dose de clozapine supérieure à 600 mg / jour a traditionnellement été acceptée comme seuil clinique, avec un risque accru de crises convulsives attendu au-delà de cette dose.6 Cependant, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a établi la dose quotidienne maximale de clozapine à 900 mg et a averti que des crises pourraient encore survenir à des doses plus faibles. La plage thérapeutique de référence de la clozapine est de 350 à 600ng / mL.1 Des taux sériques élevés de clozapine (> 1 000 ng/mL) ont été associés à un risque accru de convulsions; cependant, le taux le plus récent de notre patient était de 628ng / mL, ce qui n’est pas supérieur à ce seuil.7 Il n’y a aucun rapport, à notre connaissance, de sevrage de clozapine précipitant des crises.
Le profil d’action multirécepteur de la Clozapine semble tenir compte des symptômes de sevrage avec une variété de mécanismes suggérés: influence sérotoninergique, sensibilité dopaminergique accrue, implication des récepteurs D4, rebond cholinergique et implication possible de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA)-ergique.8 Il a été rapporté que l’ampleur des symptômes de sevrage de la clozapine se manifeste plus rapidement et plus sévèrement que ceux qui peuvent survenir après l’arrêt des antipsychotiques de première génération (AGF).Le syndrome sérotoninergique 2
, associé au sevrage de la clozapine, peut résulter du sevrage brutal de l’antagonisme 5-HT2A.9 Les symptômes du syndrome sérotoninergique comprennent, sans s’y limiter, le clonus, l’hyperréflexie, l’agitation, l’agitation, la confusion, la rigidité musculaire et la diaphorèse. Les signes et symptômes potentiellement mortels du syndrome sérotoninergique comprennent une forte fièvre, des convulsions, des battements cardiaques irréguliers et une perte de conscience. Un mécanisme théorique de ces symptômes pourrait être que l’arrêt brutal de la clozapine provoque une diminution de l’antagonisme 5-HT2A, ce qui entraîne une régulation à la hausse du récepteur 5-HT2A. Un rapport de cas de Zesiewicz et al10 a décrit un patient atteint de la maladie de Parkinson avancée qui présentait des symptômes de syndrome sérotoninergique lors de l’arrêt brutal de la clozapine. Les symptômes du patient se sont résolus avec la cyproheptadine, un puissant antihistaminique et antagoniste de la sérotonine ayant des effets anticholinergiques, suggérant un rebond sérotoninergique comme explication possible des symptômes du patient.10
L’arrêt rapide de la clozapine a provoqué une psychose de rebond et une aggravation des symptômes dans les 24 à 48 heures suivant l’arrêt du médicament.4 On pense que la rechute rapide de la psychose après l’arrêt de la clozapine est associée à une sensibilité accrue à la dopamine impliquant une régulation à la hausse des récepteurs D4, pour lesquels la clozapine a une affinité élevée.2,11,12 Les symptômes les plus fréquemment rapportés comprennent des hallucinations auditives, des idées de persécution et des tentatives de suicide.11 Une sensibilité accrue des récepteurs de la dopamine induite par l’arrêt du traitement peut entraîner une aggravation de la gravité de la maladie mentale avec l’apparition de symptômes nouveaux et plus complexes.13 La faible affinité D2 de la Clozapine peut entraîner le déplacement facile du médicament lié « vaguement » par la dopamine endogène, lors de l’arrêt du médicament, ce qui peut provoquer une rechute rapide de la psychose.2,14 Meltzer15 a rapporté que la cyproheptadine était efficace pour soulager ces rechutes psychotiques, suggérant que ces symptômes pourraient être liés à une stimulation excessive des récepteurs 5-HT2.15
Sur la base de ces conséquences pharmacodynamiques proposées, si l’arrêt brutal de la clozapine est nécessaire, le patient doit être couvert pour un rebond cholinergique.4 Le rebond cholinergique, ou le retrait des effets anticholinergiques de la clozapine, est dû à l’activité antimuscarinique particulièrement puissante de la clozapine.16 Le rebond cholinergique périphérique produit des nausées, des vomissements, une diaphorèse et une rhinite, tandis qu’un léger rebond cholinergique central produit de l’agitation et de l’insomnie.16 Les personnes ayant des concentrations sériques plus élevées de clozapine pourraient avoir besoin de doses élevées de médicaments anticholinergiques pour prévenir le délire et d’autres symptômes de rebond. La théorie selon laquelle le rebond cholinergique est responsable de la majorité des symptômes de sevrage est étayée par des rapports d’utilisation réussie d’agents anticholinergiques, en particulier le trihexyphénidyle, pour traiter des syndromes similaires.13 De Leon et al17 ont traité efficacement deux patients, après un sevrage brutal de la clozapine, avec 1 mg de trihexyphénidyle par 40 mg de clozapine pour atténuer les symptômes cholinergiques émergents.
Une catatonie a également été rapportée après l’arrêt brutal du traitement par la clozapine.18 Il est suggéré que l’hyperactivité sérotoninergique, associée au rebond cholinergique, est impliquée dans la pathogenèse de la catatonie liée au retrait de la clozapine. Le syndrome catatonique a même été rapporté après avoir manqué une ou deux doses de clozapine. Il a été rapporté que cette catatonie se résorbe dans les sept jours suivant le rétablissement de la clozapine, soutenant ainsi la théorie d’un état de retrait de la clozapine. Le succès rapporté du traitement de la catatonie par des AGS, y compris la clozapine, l’olanzapine et la rispéridone, suggère en outre un rôle possible de l’antagonisme 5-HT2 dans le traitement de la catatonie et de l’hyperactivité sérotoninergique dans la physiopathologie de la catatonie.19-21 Un rapport de cas de Bilbily et al22 a suggéré que la dérégulation des récepteurs GABA pourrait contribuer à la catatonie.Leurs résultats indiquent que la clozapine pourrait être un agoniste du GABA et que le sevrage soudain de la clozapine pourrait expliquer une diminution soudaine de l’activité du GABA et le développement de symptômes catatoniques. Le traitement rapporté pour la catatonie secondaire à l’arrêt de la clozapine est les benzodiazépines et / ou le rétablissement de la clozapine. Le retrait soudain des agents GABA-ergiques est connu pour provoquer une activité épileptique.23 L’activité GABA suggérée de la clozapine soutient l’activité épileptique possible d’un arrêt rapide de la clozapine.
Si l’arrêt du traitement par clozapine est souhaité, il doit être progressivement réduit sur plusieurs semaines (50 mg / semaine), plutôt que brusquement interrompu.8 Une titration lente est préférable, si possible, pour éviter les syndromes de sevrage.4 Pour prévenir la rechute de la psychose, certains préconisent de commencer un nouvel antipsychotique à la posologie thérapeutique avant la fin de l’arrêt de la clozapine. Il n’existe pas de lignes directrices établies pour les antipsychotiques à choisir; cependant, un antipsychotique à forte activité anticholinergique, tel que la thioridazine, pourrait prévenir les symptômes de sevrage.16 En cas d’urgence, comme une neutropénie sévère, l’arrêt brutal du traitement nécessiterait une surveillance étroite en milieu hospitalier avec une couverture concomitante du rebond cholinergique. Avant les lignes directrices révisées sur les stratégies d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS), les exigences relatives à l’arrêt brutal du traitement reposaient le plus souvent sur des valeurs seuils de faible numération absolue des neutrophiles (ANC) et de numération des globules blancs (WBC). Ces nouvelles directives de surveillance parrainées par la FDA offrent désormais une interprétation plus flexible de l’ANC d’un individu au départ et des changements signalés au cours du traitement à la clozapine en cours.24
Limitations. Plusieurs facteurs de confusion potentiels doivent être pris en compte pour suggérer un alignement de la crise survenue chez ce patient avec le sevrage associé à la clozapine. Les principaux facteurs de confusion comprennent, sans s’y limiter, les multiples incidents de potassium sérique élevé et de déshydratation du patient, la constipation avec impaction fécale et le traitement au valproate pour la prévention des crises tout en recevant un traitement par clozapine à forte dose. Les épisodes multiples d’orthostase, qui auraient pu conduire à une chute non observée, les tentatives d’automutilation du patient et l’observation d’un affaissement facial qui a été notée après un scanner ont révélé un hématome sous-dural, ont également été préoccupants. Bien que ce cas mette en évidence des explications solides pour les conséquences neurophysiologiques indésirables potentielles d’un arrêt brutal de la clozapine, nous ne pouvons pas affirmer avec certitude que ce qui s’est produit dans le cas de ce sujet était vraiment une crise de sevrage.