Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) au niveau du récepteur H3 contrôlant la contraction induite électriquement de l’iléon de cobaye ou au niveau du récepteur H3 cérébral marqué à l’iodoproxyfan. Le Ciproxifan a montré une puissance inférieure d’au moins 3 ordres de grandeur à divers récepteurs aminergiques étudiés dans des tests fonctionnels ou de liaison. In vivo, la mesure des concentrations plasmatiques du médicament, à l’aide d’un nouveau test de radiorécepteurs chez des souris recevant du ciproxifan p.o. ou i.v., a conduit à un rapport de biodisponibilité orale de 62%. Administration orale de ciproxifan à des souris augmentée d’un taux de renouvellement de l’histamine de 100% et d’un taux d’équilibre d’oftélé-méthylhistaminique avec une ED50 de 0,14 mg / kg. Le Ciproxifan a inversé l’augmentation induite par l’agoniste des récepteurs H3 de la consommation d’eau chez le rat avec et ID50 de 0,09 ± 0,04 mg / kg, i.p. Chez le chat, le ciproxifan (0,15–2 mg / kg, p.o.) a induit des signes marqués d’activation de l’électroencéphalogramme néocorticalse se manifestant par une densité accrue des rythmes rapides et un état de veille presque total. Chez le rat, le ciproxifan a amélioré l’attention telle qu’évaluée dans la tâche à cinq choix effectuée en utilisant une courte durée de stimulus. Le Ciproxifan semble être un antagoniste des récepteurs H3 biodisponible par voie orale, extrêmement puissant et sélectif dont les effets favorisant la vigilance et l’attention sont prometteurs pour des applications thérapeutiques dans les troubles du vieillissement.