Lignes directrices pour la prévention et le traitement des Infections opportunistes chez les adultes et les adolescents infectés par le VIH

NOTE: Mise à jour en cours

Épidémiologie

Le Cytomégalovirus (CMV) est un virus à ADN double brin de la famille des virus de l’herpès qui peut provoquer une maladie des organes terminaux disséminés ou localisés chez les patients infectés par le VIH présentant une immunosuppression avancée. La plupart des maladies cliniques surviennent chez des individus précédemment infectés par le CMV (séropositif) et représentent donc soit une réactivation d’une infection latente, soit une réinfection par une nouvelle souche.

La maladie des organes terminaux causée par le CMV survient chez les patients présentant une immunosuppression avancée, généralement ceux dont le nombre de lymphocytes T CD4 (CD4) < 50 cellules / mm3, qui ne reçoivent pas ou n’ont pas répondu au traitement antirétroviral (TAR).1-3 Les autres facteurs de risque comprennent les infections opportunistes antérieures (OIs), un taux élevé de virémie au CMV (le plus souvent mesuré par réaction en chaîne par polymérase) et des taux plasmatiques élevés d’ARN du VIH (> 100 000 copies/ mL).

Avant un traitement antirétroviral puissant, on estimait que 30% des patients atteints du SIDA présentaient une rétinite au CMV entre le diagnostic du SIDA et la mort.1-3 L’incidence de nouveaux cas de maladie des organes terminaux du CMV a diminué de ≥95% avec l’avènement de la TAR.4,5 Chez les personnes atteintes d’une rétinite au CMV établie, la récurrence des lésions actives se produit à un taux sensiblement inférieur à celui observé à l’époque antérieure à la TAR. Cependant, même chez les personnes dont la récupération immunitaire est suffisante pour interrompre le traitement anti-CMV, c’est-à-dire un nombre de CD4 + > 100 cellules / mm3, la rechute de la rétinite se produit à un taux de 0,03 / personne-année et peut occasionnellement survenir à un nombre de CD4 aussi élevé que 1 250 cellules / mm3.& nbnbsp; Par conséquent, que le traitement anti-CMV soit poursuivi ou non, un suivi ophtalmologique régulier est nécessaire.

Manifestations cliniques

La rétinite est la manifestation clinique la plus fréquente de la maladie des organes terminaux du CMV chez les patients infectés par le VIH. Elle se présente comme une maladie unilatérale chez les deux tiers des patients lors de la présentation, mais la maladie est finalement bilatérale chez la plupart des patients en l’absence de traitement ou de récupération immunitaire.6 Chez les patients atteints de rétinite unilatérale à CMV et de CD4 comptant < 50 cellules / mm3, les taux de maladie controlatérale se rapprochent de ceux de l’ère pré-TAR.6

La rétinite périphérique peut être asymptomatique ou présente avec des flotteurs, des scotomes ou des défauts du champ visuel périphérique. Les lésions rétiniennes centrales ou les lésions affectant la macula ou le nerf optique sont associées à une diminution de l’acuité visuelle ou à des défauts du champ central. La rétinite à CMV est une rétinite nécrosante de pleine épaisseur, et l’aspect ophtalmologique caractéristique est celui de lésions rétiniennes duveteuses, jaune-blanc, avec ou sans hémorragie intra-rétinienne, avec peu d’inflammation du vitré à moins que la récupération immunitaire par ART n’intervienne.1 Les vaisseaux sanguins proches des lésions peuvent sembler être gainés. Parfois, les lésions de rétinite au CMV, en particulier les lésions périphériques, peuvent avoir un aspect plus granulaire.

En l’absence de TAR ou de traitement anti-CMV spécifique, la rétinite progresse invariablement, généralement dans les 10 à 21 jours suivant la présentation. La progression de la rétinite se produit dans les crises et les départs et provoque un motif de feu de brosse caractéristique, avec un bord d’attaque granulaire et blanc avançant avant une cicatrice gliotique atrophique.7

La colite survient chez 5% à 10% des patients atteints du sida et du CMV.2 Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont la perte de poids, l’anorexie, les douleurs abdominales, la diarrhée débilitante et le malaise. Dans le côlon, et en particulier dans le caecum, le CMV peut produire une perforation et se présenter sous la forme d’un abdomen aigu. Si une colite à CMV est présente, la tomodensitométrie peut montrer un épaississement du côlon. L’hémorragie et la perforation peuvent être des complications potentiellement mortelles.

L’œsophagite survient chez un faible pourcentage de patients atteints du sida qui souffrent d’une maladie des organes terminaux du CMV et provoque une odynophagie, des nausées et parfois une gêne midépigastrique ou rétrosternale. La colite et l’œsophagite peuvent provoquer de la fièvre.

La pneumonie à CMV est extrêmement rare. Le CMV est fréquemment détecté dans le lavage broncho-alvéolaire, mais il est un témoin la plupart du temps et devrait déclencher la recherche d’un agent causal plus probable.

La maladie neurologique du CMV comprend la démence, la ventriculoencéphalite et les polyradiculomyélopathies.8 Les patients atteints de démence causée par une encéphalite à CMV souffrent généralement de léthargie, de confusion et de fièvre. Le liquide céphalo-rachidien (LCR) présente généralement une pléocytose lymphocytaire (bien qu’un mélange de neutrophiles et de lymphocytes puisse être évident), des taux de glucose faibles à normaux et des taux de protéines normaux à élevés. Les patients atteints de ventriculoencéphalite ont une évolution plus aiguë, avec des signes neurologiques focaux, comprenant souvent une paralysie du nerf crânien ou un nystagmus, et une progression rapide vers la mort. L’amélioration périventriculaire de la tomodensitométrie ou des images par résonance magnétique suggère fortement une ventriculoencéphalite à CMV plutôt qu’une maladie neurologique liée au VIH. La polyradiculomyélopathie à CMV provoque un syndrome de type Guillian-Barre caractérisé par une rétention urinaire et une faiblesse bilatérale progressive des jambes. Les symptômes cliniques progressent généralement sur plusieurs semaines pour inclure une perte de contrôle de l’intestin et de la vessie et une paraplégie flasque. Une myélopathie spastique a été rapportée et une paresthésie sacrée peut survenir. Le LCR dans la polyradiculopathie du CMV présente généralement une pléocytose neutrophile (généralement 100-200 neutrophiles / µL et certains érythrocytes) accompagnée d’hypoglycorrhachie et de taux élevés de protéines.

Diagnostic

La virémie au CMV peut être détectée par PCR, par dosage d’antigènes ou par culture et est généralement, mais pas invariablement, présente dans les maladies des organes terminaux. La virémie détectée par l’un de ces tests peut être présente chez des patients indemnes de maladie avec un faible nombre de cellules CD4, c’est-à—dire en l’absence de maladie des organes terminaux.8-13 Les tests sanguins pour détecter le CMV par détection d’antigène, culture ou PCR ne sont pas recommandés pour le diagnostic de la maladie des organes terminaux du CMV en raison de leur faible valeur prédictive positive. Un test PCR sérique ou plasmatique négatif n’exclut pas non plus la maladie des organes terminaux du CMV.

Il convient de noter que l’ADN du CMV est détecté chez les patients atteints de rétinite au CMV dans le vitré dans environ 80% des cas, mais dans seulement 70% du sang, les autres cas étant diagnostiqués selon des critères cliniques plus réponse au traitement.La PCR à 14,15 CMV peut être particulièrement utile pour évaluer les échantillons de LCR ou d’humeur vitreuse ou aqueuse; un résultat positif suggère fortement que le CMV est la cause de la maladie des organes terminaux. Cependant, les essais PCR ne sont pas normalisés; par conséquent, la sensibilité, la spécificité et la comparabilité entre les essais ne sont pas clairement délimitées.

La présence d’anticorps sériques contre le CMV n’est pas utile sur le plan diagnostique, bien qu’un taux d’anticorps d’immunoglobuline G négatif indique qu’il est peu probable que le CMV soit la cause du processus de la maladie.

La rétinite au CMV est généralement diagnostiquée sur la base de la reconnaissance des modifications rétiniennes caractéristiques observées à travers une pupille dilatée lors d’un examen ophtalmoscopique effectué par un ophtalmologiste expérimenté. Le diagnostic dans ce contexte a une valeur prédictive positive de 95%. Dans de rares cas, le diagnostic peut être difficile et la PCR d’échantillons aqueux ou vitreux pour le CMV et d’autres agents pathogènes — en particulier le virus de l’herpès simplex, le virus de la varicelle-zona et la toxoplasmose – peut être utile pour établir le diagnostic.

La colite à CMV est généralement diagnostiquée sur la base de la démonstration d’ulcérations de la muqueuse à l’examen endoscopique, associée à une démonstration histopathologique d’inclusions intranucléaires et intracytoplasmiques caractéristiques.L’œsophagite à 2,16 CMV est diagnostiquée par la présence d’ulcères de l’œsophage distal et la preuve de biopsie de corps d’inclusion intranucléaires dans les cellules endothéliales avec une réaction inflammatoire au bord de l’ulcère.2 Les spécimens peuvent contenir de nombreux corps d’inclusion ou des corps d’inclusion rares et isolés. La signification de tels corps d’inclusion est déterminée par le jugement clinique plus la présence ou l’absence d’autres étiologies plausibles.

La culture du CMV à partir d’une biopsie ou de cellules brossées du côlon ou de l’œsophage est insuffisante pour établir le diagnostic de colite ou d’œsophagite à CMV en l’absence de modifications histopathologiques, car un nombre important de patients présentant un faible nombre de cellules CD4 peuvent avoir des cultures positives en l’absence de maladie clinique.13

Le diagnostic de pneumopathie à CMV est difficile et nécessite des résultats cliniques et radiologiques cohérents (p. ex., infiltrats interstitiels pulmonaires diffus, fièvre et toux ou dyspnée), identification de plusieurs corps d’inclusion du CMV dans le tissu pulmonaire ou la cytologie, et absence de tout autre agent pathogène plus communément associé à une pneumopathie.11

La maladie neurologique du CMV est diagnostiquée sur la base d’un syndrome clinique compatible et de la présence de CMV dans le LCR ou le tissu cérébral, le plus souvent évaluée par PCR.3,9,12

Prévention de l’exposition

Les patients infectés par le VIH appartenant à des groupes ayant des taux de séroprévalence relativement faibles pour le CMV et ne pouvant donc pas être présumés séropositifs peuvent être testés pour la recherche d’anticorps contre le CMV (BIII). Cela inclut les personnes qui n’ont pas eu de contact avec des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes ou qui ont utilisé des drogues injectables, et les patients sans exposition étendue aux enfants dans les garderies. Les adolescents et les adultes infectés par le VIH doivent être informés que le CMV est versé dans le sperme, les sécrétions cervicales et la salive et que des préservatifs en latex doivent toujours être utilisés pendant les contacts sexuels pour réduire le risque d’exposition au CMV ainsi qu’à d’autres agents pathogènes sexuellement transmissibles (IAA).

Les adultes et les adolescents infectés par le VIH qui sont séronégatifs au CMV et qui fournissent des soins aux enfants (ou qui sont parents d’enfants dans des garderies) devraient être informés qu’ils courent un risque accru de contracter une infection au CMV (BI). Le risque de contracter une infection à CMV peut être diminué grâce à des pratiques d’hygiène optimales, telles que le lavage des mains et l’utilisation de gants en latex (AIII). Les adolescents infectés par le VIH et les adultes séronégatifs au CMV et nécessitant une transfusion sanguine ne doivent recevoir que des produits sanguins cellulaires à anticorps négatifs au CMV ou à réduction de leucocytes dans des situations de non-urgence (BIII).

Prévention de la maladie

La maladie des organes terminaux du CMV est mieux évitée en utilisant la TAR pour maintenir le nombre de CD4 > 100 cellules / mm3. Avant que la TAR ne soit largement disponible, l’utilisation quotidienne du ganciclovir par voie orale (qui n’est plus commercialisé aux États-Unis) pour la prophylaxie primaire a considérablement réduit l’incidence de la maladie à CMV dans un essai randomisé contrôlé par placebo.17 Cependant, une telle thérapie prophylactique n’est jamais devenue la norme de soins en raison du coût, de la toxicité et du nombre de traitements nécessaires pour réduire la maladie. Plus récemment, un autre essai randomisé contrôlé par placebo a examiné si le valganciclovir (l’agent oral standard actuel pour le traitement de la maladie du CMV) pouvait réduire la maladie des organes terminaux du CMV chez les patients atteints du sida à haut risque (nombre de CD4 < 100 cellules / mm3 et virémie du CMV détectée par analyse PCR de l’ADN du CMV plasmatique) à l’ère de l’ART moderne18. Cette étude n’a pas montré de bénéfice pour une telle thérapie préventive; par conséquent, la prophylaxie primaire du valganciclovir n’est pas recommandée chez les patients qui recevront un TAR, ou chez les patients qui recevront un TAR. patients qui ne recevront pas de traitement antirétroviral (IA).

La principale méthode de prévention de la maladie grave du CMV consiste à reconnaître les manifestations précoces de la maladie et à instituer un traitement approprié. Les patients doivent être informés des implications de l’augmentation des flotteurs dans l’œil et il faut leur conseiller d’évaluer régulièrement leur acuité visuelle en utilisant des techniques simples, telles que la lecture de papier journal (BIII). À l’ère de l’ART pré-moderne, certains spécialistes recommandaient des examens ophtalmologiques tous les 3 à 4 mois pour les patients présentant des cellules CD4 < 50 cellules / mm3, car jusqu’à la moitié des rétinites précoces au CMV étaient asymptomatiques (CIII). Cependant, avec la baisse de l’incidence du CMV à l’ère de l’ART moderne, la valeur de cette recommandation est inconnue.

Traitement de la maladie

La rétinite à CMV doit idéalement être traitée avec la participation active d’un ophtalmologiste familier avec le diagnostic et la prise en charge de la maladie rétinienne.

Le valganciclovir oral (AI), le ganciclovir intraveineux (IV) (AI), le ganciclovir IV suivi du valganciclovir oral (AI), du foscarnet IV (AI) et du cidofovir IV (BI) sont tous des traitements efficaces contre la rétinite au CMV. 7,19-26 L’implant de ganciclovir, un réservoir de ganciclovir implanté chirurgicalement, qui dure environ 6 mois, est également très efficace mais il n’est plus fabriqué. En son absence, certains cliniciens utiliseront des injections intravitréennes de ganciclovir ou de foscarnet en conjonction avec du valganciclovir oral, au moins initialement, pour fournir des niveaux intraoculaires immédiats élevés de médicament et probablement un contrôle plus rapide de la rétinite (AIII). Le choix du traitement initial de la rétinite à CMV doit être individualisé en fonction de l’emplacement et de la gravité de la ou des lésions, du niveau de suppression immunitaire sous-jacent et d’autres facteurs tels que les médicaments concomitants et la capacité d’adhérer au traitement (AIII). Un traitement systémique a été documenté pour réduire l’atteinte du CMV de l’œil controlatéral19, pour réduire la maladie viscérale du CMV et pour améliorer la survie.20,27 La prévention de l’atteinte oculaire controlatérale, de la maladie viscérale et des avantages pour la survie doivent être pris en compte lors du choix entre les options orale, intraveineuse et locale. Compte tenu des avantages évidents du traitement systémique, lorsque cela est médicalement et logistiquement possible, les schémas thérapeutiques de la rétinite à CMV devraient inclure une composante systémique. Il y a eu peu d’essais comparatifs comparant l’efficacité du régime au cours des 15 dernières années. Aucun des régimes énumérés n’a été prouvé, dans un essai clinique, pour avoir une efficacité supérieure liée à la protection de la vision. Ainsi, le jugement clinique doit être utilisé lors du choix d’un régime.21-25 Des essais cliniques précoces ont été menés avec du ganciclovir par voie orale, une préparation à faible biodisponibilité qui n’est plus commercialisée aux États-Unis. Dans ces lignes directrices, le valganciclovir a remplacé le ganciclovir par voie orale dans les recommandations, même si les meilleures données dans certaines situations proviennent des premiers essais avec le ganciclovir par voie orale.

Dans les études menées à l’ère pré-TAR, 23 implants intraoculaires de ganciclovir (qui ne sont plus disponibles) et du ganciclovir par voie orale étaient supérieurs au ganciclovir par voie intraveineuse une fois par jour pour le traitement de la rétinite au CMV. En supposant que cette observation puisse être étendue à d’autres combinaisons de médicaments administrés par voie systémique et locale, les spécialistes du VIH recommandent souvent des injections intravitréennes de ganciclovir ou de foscarnet plus le valganciclovir oral comme traitement initial préféré pour les patients présentant des lésions menaçant immédiatement la vue (à moins de 1500 microns de la fovéa) (AIII). Les injections intravitréennes délivrent immédiatement des concentrations élevées du médicament à l’organe cible tandis que les concentrations à l’état d’équilibre dans l’œil sont atteintes avec des médicaments administrés par voie systémique.19 Chez les patients présentant de petites lésions périphériques, le valganciclovir oral seul est souvent adéquat (IA).

Étant donné que le TAR peut contrôler la rétinite au CMV sans traitement anti-CMV chez les patients qui développent une récupération immunitaire importante, certains cliniciens peuvent envisager de ne pas traiter les petites lésions périphériques au CMV avec un traitement anti-CMV chez les patients naïfs de l’ART qui initient un TAR. Cependant, cette stratégie présente de multiples inconvénients potentiels: la TAR peut prendre de 3 à 6 mois pour contrôler pleinement la réplication du VIH et stimuler une récupération immunitaire suffisante pour contrôler la rétinite. Les complications oculaires, telles que l’uvéite à récupération immunitaire (IRU) et le décollement de la rétine sont liées à la taille de la lésion, il est donc logique de minimiser la taille de la lésion avec un traitement anti-CMV jusqu’à ce qu’il y ait une récupération immunitaire suffisante pour contrôler la rétinite. De plus, les preuves des époques pré-TAR et TAR démontrent que le traitement anti-CMV spécifique diminue la mortalité chez les patients atteints de rétinite au CMV et de compromission immunitaire.13,20,26,28 En outre, les données de l’ère TAR démontrent que l’utilisation d’un traitement systémique chez les patients atteints de rétinite à CMV est associée à une diminution de la progression de la rétinite, à une atteinte oculaire controlatérale et à une maladie viscérale, ainsi qu’à une réduction de la mortalité.27 De plus, certains rapports de l’ère actuelle indiquent que seulement 50% de certaines populations de patients atteints de rétinite au CMV connaîtront une récupération immunitaire suffisante pour répondre aux critères d’arrêt du traitement anti-CMV.29 Par conséquent, même chez les patients naïfs de TAR présentant de petites lésions périphériques, un traitement par traitement systémique anti-CMV, tel que le valganciclovir par voie orale pendant les 3 à 6 premiers mois jusqu’à ce que la TAR ait induit une récupération immunitaire, sera bénéfique (IA). Le traitement systémique est administré deux fois par jour pendant les 14 à 21 premiers jours (induction), puis une fois par jour (entretien) jusqu’à ce que la reconstitution immunitaire se produise (voir Quand arrêter le traitement d’entretien ci-dessous).

Pour les patients atteints de colite ou d’œsophagite, de nombreux spécialistes du VIH recommandent un traitement anti-CMV pendant 21 à 42 jours (CII) ou jusqu’à ce que les signes et symptômes se soient résolus. Certains spécialistes du VIH retireraient le traitement pour une maladie bénigne si le TAR devait être initié rapidement ou pouvait être optimisé (CIII). Le ganciclovir IV est généralement le traitement de choix, le traitement peut être remplacé par du valganciclovir par voie orale une fois que le patient peut tolérer des médicaments par voie orale (BI); le foscarnet peut être utilisé comme alternative si la toxicité liée au ganciclovir limite le traitement ou dans des cas inhabituels de virus résistant au ganciclovir (BIII). Le valganciclovir par voie orale peut être utilisé chez les patients atteints d’une maladie bénigne (BIII).

L’expérience dans le traitement d’une pneumonie à CMV bien documentée chez des patients infectés par le VIH est limitée et anecdotique. Le traitement par ganciclovir IV, ou alternativement par foscarnet, est logique (CIII). La durée optimale du traitement et le rôle du valganciclovir oral n’ont pas été établis.

Le traitement d’une maladie neurologique bien documentée n’a pas non plus été largement étudié. Compte tenu des résultats médiocres chez de nombreux patients atteints d’une maladie neurologique liée au CMV, certains experts commenceraient un traitement par le ganciclovir IV et le foscarnet IV, malgré les toxicités importantes associées à une telle approche (CIII). L’optimisation de la TAR est importante, comme dans tous les types de maladies à CMV (BIII). La durée optimale du traitement et le rôle du valganciclovir oral n’ont pas été établis.

Considérations particulières concernant le début du traitement Antirétroviral

Une déficience visuelle causée par des complications du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS), telles qu’un œdème maculaire, peut survenir chez les patients atteints de rétinite active au CMV et ceux qui ont eu une rétinite au CMV dans un passé récent ou lointain. Une étude contrôlée historique a suggéré une augmentation substantielle de l’uvéite à reconstitution immunitaire (IRU, décrite ci-dessous) associée à une initiation immédiate plutôt qu’à une initiation différée de la TAR (71% vs. 31%),30 suggérant qu’un retard dans le traitement jusqu’à ce que la rétinite soit contrôlée pourrait être bénéfique pour réduire la probabilité ou la gravité de l’IRU. Cependant, cette stratégie doit être mise en balance avec le potentiel d’apparition d’autres EI si l’initiation du TAR est retardée.

La réplication du CMV est généralement contrôlée dans les 1 à 2 semaines suivant le début du traitement anti-CMV, et dans l’ère actuelle, le taux d’IRU cliniquement significatif après l’initiation du TAR semble faible (environ 0,04 par personne-an).29 La plupart des experts ne retarderaient pas la TAR plus de 2 semaines après le début du traitement anti-CMV pour la rétinite ou pour d’autres maladies des organes terminaux causées par le CMV (CIII). L’IRIS est une préoccupation particulière pour toute maladie neurologique, y compris l’encéphalite à CMV, la ventriculite et la radiculite. Dans ces cas, cependant, la plupart des experts ne reporteraient pas l’initiation du TAR de plus de 2 semaines, bien qu’un jugement clinique basé sur des cas individuels soit nécessaire (CIII).

Surveillance de la réponse au traitement et des événements indésirables (y compris l’IRIS)

Une ophtalmoscopie indirecte par une pupille dilatée doit être réalisée au moment du diagnostic de rétinite au CMV, 2 semaines après le début du traitement et une fois par mois par la suite pendant que le patient est sous traitement anti-CMV. Le but de ces examens est d’évaluer l’efficacité du traitement et de détecter des complications telles que le décollement de la rétine. Les photographies mensuelles du fond d’œil, utilisant une technique standardisée qui documente l’apparence de la rétine, constituent la méthode optimale pour suivre les patients et détecter les rechutes précoces. Pour les patients qui ont connu une récupération immunitaire, la fréquence du suivi ophtalmologique peut être réduite à tous les 3 mois, mais les cliniciens doivent être conscients que des rechutes et d’autres complications rétiniennes surviennent encore occasionnellement chez les patients présentant une reconstitution immunitaire.

Les effets indésirables du ganciclovir / valganciclovir comprennent l’anémie, la neutropénie, la thrombocytopénie, les nausées, la diarrhée et la dysfonction rénale. La neutropénie liée au ganciclovir peut souvent être inversée avec des facteurs de croissance hématopoïétiques.31,32 Les effets indésirables du foscarnet comprennent une néphrotoxicité et des anomalies électrolytiques; des crises surviennent, typiquement dans le contexte d’insuffisance rénale et d’anémie.

Chez les patients recevant du ganciclovir ou du foscarnet, la numération globulaire complète, les électrolytes sériques (y compris le potassium, le magnésium, le calcium et le phosphore) et la fonction rénale doivent être surveillés deux fois par semaine pendant l’induction et au moins une fois par semaine pendant le traitement d’entretien (AIII). Le cidofovir est associé à une néphrotoxicité liée à la dose, à une neutropénie, à une uvéite et à une hypotonie. Chez les patients recevant du cidofovir par voie intraveineuse, les taux sanguins d’azote uréique et de créatinine doivent être testés et une analyse d’urine doit être effectuée avant chaque perfusion; l’administration du médicament est contre-indiquée en cas de dysfonctionnement rénal ou de protéinurie significative. Le cidofovir IV nécessite une préhydratation et un probénécide oral avant l’administration. Des examens ophtalmologiques périodiques sont nécessaires pour détecter une uvéite ou une hypotonie associée au cidofovir, même lorsque le dysfonctionnement des organes ne semble pas inclure de rétinite. Les injections intraoculaires peuvent être associées à des infections bactériennes ou fongiques, à une hémorragie ou à un décollement de la rétine.

Comme indiqué précédemment, les patients atteints de rétinite à CMV doivent faire l’objet d’une surveillance ophtalmologique attentive pour détecter et gérer le large éventail de complications liées au CMV, aux médicaments utilisés pour traiter le CMV et à l’IRIS. L’IRU, une forme oculaire de l’IRIS présumée être une réaction immunologique indésirable au CMV, est caractérisée par une inflammation dans la chambre antérieure ou vitrée dans le cadre de la récupération immunitaire après l’initiation de la TAR. L’IRU est généralement observée chez les patients présentant une augmentation substantielle du nombre de cellules CD4 au cours des 4 à 12 premières semaines après l’initiation de l’ART.33-37 L’incidence estimée de l’IRU est de 0,02 / personne-année après la récupération immunitaire.38 Les complications oculaires de l’IRU comprennent un œdème maculaire et le développement des membranes épirétiniennes, ce qui peut entraîner une perte de vision.

Le traitement de l’IRU consiste généralement en un certain type de corticothérapie. Le bénéfice du traitement anti-CMV n’est pas clair.33,39 De nombreux experts utiliseraient à la fois des corticostéroïdes et un traitement anti-CMV (CIII). Les données sur lesquelles fonder une recommandation concernant la voie préférée d’administration de corticostéroïdes sont insuffisantes; l’administration périoculaire, intravitréenne et orale a toutes été potentiellement fructueuse. Lorsque des corticostéroïdes oraux sont utilisés, un traitement de courte durée plutôt qu’un traitement chronique est généralement recommandé (BIII).40 L’IRU peut survenir même des mois ou des années après un traitement réussi de la rétinite au CMV chez les patients ayant des antécédents de rétinite au CMV qui commencent par la suite à prendre un TAR ou dont le traitement est optimisé.

Tôt après l’initiation du TAR, les patients restent à risque de développer une rétinite au CMV.41 Le développement d’une rétinite au CMV dans le cadre de l’initiation récente d’un TAR doit être traité par un traitement systémique anti-CMV, de la même manière que tout patient atteint de rétinite au CMV, et en poursuivant le même schéma TAR (IA). Les corticostéroïdes ne sont pas recommandés (AIII). De plus, en l’absence d’uvéite, les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés chez les patients sous traitement contre la rétinite au CMV qui présentent une aggravation de la rétinite au début du TAR. Dans cette situation, le traitement anti-CMV et les schémas thérapeutiques antirétroviraux doivent être poursuivis (AIII).

Gestion de l’échec du traitement

L’échec du traitement de la rétinite ou de la rechute au CMV est le plus probable chez les patients qui n’ont pas de reconstitution immunitaire substantielle après l’initiation ou l’optimisation de l’ART. 42 L’échec du traitement peut également résulter de niveaux insuffisants de médicaments anti-CMV dans l’œil ou d’une résistance au CMV. De nombreux experts estiment que la rechute précoce est le plus souvent causée par la pénétration intraoculaire limitée des médicaments administrés par voie systémique.39,43,44

En cas de rechute chez les patients recevant un traitement d’entretien, la rétinite peut généralement être contrôlée par une réintroduction avec le même médicament que celui utilisé pour l’entretien, suivie d’une réintroduction du traitement d’entretien, bien que les résultats soient susceptibles d’être observés pendant des périodes progressivement plus courtes à chaque rechute (BIII).45 Le ganciclovir et le foscarnet en association semblent avoir une efficacité supérieure à l’un ou l’autre des agents seuls et doivent être envisagés chez les patients dont la maladie ne répond pas à un traitement médicamenteux unique et chez les patients présentant de multiples rechutes de rétinite (CIII).45 Cette combinaison de médicaments est toutefois associée à une toxicité importante.

La résistance aux médicaments survient chez les patients recevant un traitement anti-CMV à long terme.46-49 Des taux d’environ 25 % par personne-année ont été rapportés au cours de l’ère antérieure à la TAR 46, 50, 51 et les taux rapportés sont similaires pour le ganciclovir, le foscarnet et le cidofovir.46,47 À l’ère de l’ART, le taux de résistance semble être plus faible (environ 5% par personne-année).52 Une résistance de faible niveau au ganciclovir se produit par des mutations dans le gène CMV UL97 (phosphotransférase), et une résistance de haut niveau au ganciclovir se produit généralement en raison de mutations dans les gènes CMV UL97 et UL54 (ADN polymérase).48,53-57 La résistance au foscarnet ou au cidofovir se produit en raison de mutations du gène CMV UL54. Une résistance élevée au ganciclovir est souvent associée à une résistance croisée au cidofovir55 et occasionnellement au foscarnet.56 Bien que la rechute précoce ne soit généralement pas le résultat d’une résistance, une rechute ultérieure peut l’être. Étant donné que les patients présentant un CMV résistant sont les plus susceptibles d’avoir des mutations du gène du CMV UL97 et qu’un nombre limité de mutations sont responsables de la plupart des résistances aux médicaments, un test de sensibilité dans le sang périphérique utilisant un test de PCR de l’ADN du CMV et un séquençage des mutations du CMV UL97 ou utilisant un test de mutation ponctuelle 58,59 peut être raisonnable pour les patients qui rechutent sous traitement.60 Virus dans l’œil et dans le sang sont identiques dans plus de 90% des cas;14 l’évaluation de la résistance du sang est raisonnable, et la détection de la résistance dans le sang ou l’urine est en corrélation avec le comportement clinique de la rétinite dans la plupart des cas, mais pas tous.61

Le séquençage du gène UL97 à partir d’échantillons sanguins amplifiés par PCR peut être réalisé en moins de 48 heures, correspond bien aux tests de sensibilité aux médicaments conventionnels et aux résultats cliniques 60 et a donc une utilité clinique pour les patients chez lesquels le traitement a échoué. Les méthodes conventionnelles de culture, de test de sensibilité et de séquençage viral ne sont souvent pas disponibles dans les laboratoires cliniques car elles prennent trop de temps ou sont trop coûteuses. À elles seules, les mesures de la charge virale du CMV dans le sang périphérique ont une faible valeur prédictive positive pour l’échec du traitement. Les mutants UL97 répondent généralement au foscarnet, tout comme certains mutants UL54. Les patients présentant des isolats résistants au ganciclovir de haut niveau nécessiteront un passage à un traitement alternatif.62 De nombreux cliniciens traiteront avec une série d’injections intravitréennes de foscarnet et/ ou de foscarnet systémique (CIII).

Prévention des récidives

Quand commencer le traitement d’entretien

En ce qui concerne la rétinite à CMV, après le traitement d’induction, le traitement d’entretien chronique doit être poursuivi,8,12,19,22,63 jusqu’à ce que la reconstitution immunitaire se produise à la suite de l’ART (IA). Les schémas thérapeutiques démontrés efficaces pour la suppression chronique dans les essais cliniques randomisés et contrôlés comprennent le ganciclovir parentéral, le valganciclovir oral, le foscarnet parentéral, le ganciclovir et le foscarnet combinés parentéraux et le cidofovir parentéral. Cependant, le traitement intravitréen à lui seul ne protégera pas contre les maladies controlatérales ou extraoculaires: un traitement oral ou intraveineux doit être administré pour prévenir la maladie de l’œil controlatéral jusqu’à la reconstitution immunitaire. Les injections intravitréennes répétitives de fomivirsen se sont également révélées efficaces dans des essais cliniques randomisés, mais ce médicament n’est plus disponible aux États-Unis.

Le choix du régime (c.-à-d., quel(s) médicament(s) et si administré(s) par voie intravitréenne, orale ou IV) doit(doivent) être pris en consultation avec un ophtalmologiste, et les considérations doivent inclure l’emplacement anatomique de la lésion rétinienne, la vision dans l’œil controlatéral et l’état immunologique et virologique du patient et sa réponse à la TAR.

Des injections intravitréennes répétitives de ganciclovir ou de foscarnet se sont révélées efficaces pour le traitement d’entretien de la rétinite à CMV dans des séries de cas non contrôlées. En raison du risque d’hypotonie et d’uvéite, et du risque considérablement accru d’uvéite de récupération immunitaire avec cidofovir intravitréen, l’administration intravitréenne de cidofovir doit être réservée aux cas extraordinaires.64

La rétinite au CMV nécessite un régime chronique jusqu’à ce qu’une augmentation du nombre de cellules CD4 à > 100 cellules / mm3 en réponse à la TAR soit maintenue pendant 3 à 6 mois (AI).65

Après la résolution du syndrome aigu du CMV et après l’initiation d’un traitement antirétroviral efficace, un traitement d’entretien chronique n’est pas systématiquement recommandé pour les maladies gastro-intestinales du CMV, les pneumonites et les maladies du système nerveux central, sauf en cas de rétinite concomitante ou de rechutes.

Quand arrêter le traitement d’entretien

Le traitement d’entretien peut être interrompu en toute sécurité chez les adultes et les adolescents atteints de rétinite à CMV dont les lésions ont été traitées pendant au moins 3 à 6 mois et sont inactives et qui ont subi (c.-à-d., 3-6 mois) augmente le nombre de cellules CD4 à > 100 cellules / mm3 en réponse à l’ART (AII).4,66-72 Ces décisions doivent être prises en consultation avec un ophtalmologiste. Un taux de rechute de 3% est rapporté chez les patients dont le traitement anti-CMV a été interrompu pour une récupération immunitaire, et aucun taux de compte de cellules CD4 n’est absolument sûr (des rechutes ont été rapportées à un compte de cellules CD4 de 1250 cellules / mm3). Par conséquent, chez tous les patients pour lesquels le traitement d’entretien anti-CMV a été interrompu, une surveillance ophtalmologique pour la détection précoce de la rechute du CMV et pour l’IRU doit être effectuée au moins tous les 3 mois et périodiquement après la reconstitution immunitaire (AIII). La surveillance de la charge virale du CMV dans le sang a une faible valeur prédictive positive pour la rechute de la rétinite et n’est donc pas recommandée (BII).

La rechute de la rétinite au CMV survient fréquemment chez les patients dont les traitements d’entretien anti-CMV ont été arrêtés et dont le nombre de CD4 a diminué à < 50 cellules/mm3.73 Par conséquent, la réintégration du traitement d’entretien doit avoir lieu lorsque le nombre de CD4 a diminué à < 100 cellules/mm3 (AIII).

Considérations particulières Pendant la grossesse

Les considérations diagnostiques chez les femmes enceintes sont les mêmes que pour les femmes non enceintes. Les indications pour le traitement de l’infection à CMV pendant la grossesse sont les mêmes que pour les adultes infectés par le VIH non enceintes (AIII). Pour les maladies de la rétine, l’utilisation d’injections intravitréennes pour un traitement local doit être envisagée au cours du premier trimestre, si possible, afin de limiter l’exposition fœtale aux médicaments antiviraux administrés par voie systémique (BIII). Le traitement antiviral systémique tel que discuté doit ensuite être commencé après le premier trimestre.

Le ganciclovir est embryotoxique chez le lapin et la souris et tératogène (fente palatine, anophtalmie, rein et pancréas aplasiques et hydrocéphalie) chez le lapin.74-76 Une utilisation sans danger pendant la grossesse humaine après une transplantation d’organes a été rapportée,74,75 et une utilisation en fin de grossesse pour traiter l’infection fœtale à CMV chez les femmes non infectées par le VIH a également été rapportée.77

Le Foscarnet est associé à une augmentation des anomalies squelettiques ou des variantes chez le rat et le lapin. Aucune expérience d’utilisation au début de la grossesse humaine n’a été rapportée. Un seul rapport de cas d’utilisation au cours du troisième trimestre décrit un résultat normal chez le nourrisson.78 Étant donné que la toxicité du foscarnet est principalement rénale, une surveillance hebdomadaire des volumes de liquide amniotique par échographie est recommandée après 20 semaines de gestation pour détecter les oligohydramnios si le foscarnet est utilisé.

Le cidofovir est embryotoxique et tératogène (c.-à-d. méningomyélocèle et anomalies squelettiques) chez le rat et le lapin. Aucune expérience avec l’utilisation du cidofovir pendant la grossesse humaine n’a été rapportée; l’utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée (AIII).

Sur la base de données limitées, de rapports et d’études de toxicité et de la facilité d’utilisation des différents médicaments, le valganciclovir est reconnu comme le traitement de choix pendant la grossesse (BIII). Aucune expérience n’a été rapportée avec l’utilisation du valganciclovir pendant la grossesse humaine, mais les préoccupations devraient être les mêmes qu’avec le ganciclovir. Le fœtus doit être surveillé par un comptage des mouvements fœtaux au troisième trimestre et par une surveillance échographique périodique après 20 semaines de gestation pour rechercher des preuves d’hydrops fœtaux indiquant une anémie importante. Il n’existe aucune donnée à l’appui de l’utilisation d’immunoglobulines intraveineuses groupées ou spécifiques au CMV dans cette situation clinique.

L’infection primaire, la réactivation et la réinfection par différentes souches de CMV pendant la grossesse79 peuvent toutes entraîner une transmission in utero et un CMV congénital. Bien qu’environ un tiers des nouveau-nés contractent une infection congénitale au CMV après une infection primaire, seulement environ 1% à 2% des nouveau-nés contractent le CMV après une infection récurrente chez des femmes non infectées par le VIH. Étant donné que > 90% des femmes enceintes infectées par le VIH sont positives aux anticorps du CMV dans la majorité des études, le risque d’infection symptomatique chez le fœtus devrait être faible.80-84 Cependant, des études récentes sur des nourrissons exposés au VIH suggèrent que les taux de CMV congénital peuvent être augmentés, allant de 2% à 7%, 85,86 avec des taux plus élevés chez les bébés nés de mères avec CD4 < 200 cellules / mm3 et chez les nourrissons infectés par le VIH. Le TAR maternel pendant la grossesse a été associé à une diminution des taux de CMV périnatal / postnatal précoce et à l’apparition de symptômes cliniques connexes chez les nourrissons infectés par le VIH et exposés au VIH.87

Jusqu’à 90% des nourrissons symptomatiques à la naissance auront de graves problèmes à long terme, notamment une perte auditive, une déficience visuelle, un retard mental et / ou une déficience cognitive, mais seulement 5% à 15% des nouveau-nés asymptomatiques risquent de souffrir d’une déficience grave à long terme. Cependant, une infection congénitale asymptomatique à CMV est associée à une perte auditive d’apparition tardive chez les enfants non infectés par le VIH.88 Chez les femmes atteintes de la maladie à CMV pendant la grossesse, le fœtus doit être surveillé par échographie périodique après 20 semaines de gestation, bien que d’après des études menées dans des populations non infectées par le VIH, seulement environ 5% à 25% des nouveau-nés infectés présentent des signes échographiques d’infection congénitale (par exemple, calcifications cérébrales, calcifications abdominales et hépatiques, hydrops, microcéphalie, ventriculomégalie, ascite et intestin fœtal échogène). Toute échographie suspectant une infection congénitale au CMV devrait inciter à envisager un test invasif (c.-à-d. une amniocentèse) pour un diagnostic définitif. Bien que les tests fœtaux invasifs aient été associés à des taux accrus de transmission périnatale du VIH dans les premières études,89 des données plus récentes suggèrent que le risque peut être minime chez les femmes sous TAR efficace et avec des taux d’ARN-VIH indétectables.89-91 Le renvoi à un spécialiste de la médecine materno-fœtale pour une évaluation, des conseils et d’éventuels tests supplémentaires est recommandé.

Si l’infection fœtale à CMV est confirmée, il n’existe pas de traitement standard pour le traitement in utero. Un essai non randomisé sur la globuline hyperimmune du CMV a suggéré un avantage potentiel de l’immunothérapie passivepour le traitement de l’infection fœtale aiguë à CMV, avec une diminution de l’incidence d’avoir un nouveau-né symptomatique à la naissance92 et une régression des anomalies cérébrales fœtales.93 Cependant, une étude prospective, randomisée et contrôlée par placebo bien conçue avec une taille d’échantillon relativement importante n’a par la suite révélé aucun avantage de la globuline hyperimmune du CMV chez les femmes enceintes.94 Un essai contrôlé par placebo de plus grande envergure sur la globuline hyperimmune du CMV est actuellement en cours dans les unités maternelles foetales du NICHD à travers les États-Unis.

Le dépistage systématique de l’infection à CMV pendant la grossesse n’est pas recommandé en l’absence de traitement in utero efficace. Le traitement de l’infection à CMV maternelle asymptomatique pendant la grossesse uniquement pour prévenir l’infection du nourrisson n’est pas indiqué (AIII).

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