La caféine: Une cause de résistance à l’insuline?

La caféine est sans doute la drogue la plus consommée dans la société occidentale. La consommation mondiale annuelle de café dépasse les 4 millions de tonnes. La caféine constitue 1 à 2% des grains de café torréfiés et est présente dans de nombreuses préparations en vente libre pour le traitement du rhume et des allergies, des maux de tête, des diurétiques et des stimulants. En général, on suppose qu’une tasse de café contient 100 mg de caféine et que les boissons gazeuses contiennent entre 10 et 50 mg de caféine par portion de 12 oz. La consommation de caféine par habitant est en moyenne de 200 mg/jour, mais dans certains pays, elle peut dépasser 400 mg/jour (1). Il y a donc eu un grand intérêt à définir le mécanisme d’action de la caféine et à déterminer les conséquences sur la santé de sa consommation. Des progrès ont été réalisés sur les deux plans, mais non sans controverse.

Il est maintenant évident que la caféine agit comme un antagoniste des récepteurs de l’adénosine (1,2). Seules les concentrations atteignant des effets toxiques sont efficaces pour augmenter le calcium intracellulaire ou inhiber les phosphodiestérases nucléotidiques cycliques (1), les mécanismes d’action alternatifs. La caféine (1,3,7-triméthylxanthine) et la théophylline (1,3-diméthylxanthine), étroitement apparentées, sont des antagonistes relativement pauvres des récepteurs de l’adénosine, avec des valeurs CE50 dans la gamme de µmol/l faibles. Ces concentrations, cependant, sont facilement atteintes lors de la consommation habituelle de caféine. Dans les études expérimentales chez l’homme, une dose orale de caféine à 250 mg t.i.d. (∼ 5-7 tasses de café / jour), qui est bien toléré, a produit des concentrations plasmatiques de caféine supérieures à 40 µmol / l (2) et des concentrations plasmatiques de paraxanthine (1,7 diméthylxanthine), le principal métabolite de la caféine, de2 20 µmol / l. La paraxanthine est aussi puissante que la caféine pour bloquer les récepteurs de l’adénosine (2) et produit des effets cardiovasculaires similaires chez l’homme (3). La caféine est un antagoniste des récepteurs de l’adénosine non sélectif, bien qu’elle soit plus puissante au niveau des récepteurs A2A (KD 2.4 µmol/l) et moins puissant aux récepteurs A3 (80 µmol/l) par rapport aux récepteurs A1 (12 µmol/l) et A2B (13 µmol/l) (1).

Une fois ingérée, la caféine est largement distribuée dans tout le corps. Les concentrations dans le cerveau sont comparables à celles du plasma (4), et la caféine traverse facilement le placenta et se trouve également dans le lait maternel (5). On s’est inquiété des effets cardiovasculaires de la consommation de caféine (6,7), de son potentiel de dépendance (1,8) et de son association avec l’ostéoporose (9) et des issues défavorables de la grossesse et des problèmes de développement (5,10,11), entre autres. Un examen critique des preuves pour et contre un effet délétère de la caféine dépasse le cadre de cet éditorial, mais il est juste de dire que dans la plupart des cas, un pistolet à fumer clair n’est pas trouvé.

L’article de Keijzers et al. (12) dans ce numéro de Diabetes Care ajoute un autre élément à la liste des effets délétères potentiels de la caféine. Ils rapportent que la caféine par voie intraveineuse, à des doses produisant des concentrations plasmatiques de ∼ 30 µmol / l, diminue la sensibilité à l’insuline chez l’homme de1 15%, de 0,46 à 0,39 µmol / kg par min / mU / l. Cette réduction est relativement faible par rapport à l’augmentation de4 40% de l’insuline observée dans l’obésité. Bien qu’il soit difficile d’extrapoler ces résultats aux rejets physiologiques d’insuline, cette réduction de la sensibilité à l’insuline pourrait être d’une importance potentielle, étant donné l’utilisation généralisée de la caféine.

Avant de recommander d’abandonner le café, cependant, il est important de discuter des raisons pour lesquelles il est souvent difficile d’attribuer un effet délétère à la consommation de caféine. Certaines de ces mises en garde s’appliquent également à cette étude. Premièrement, les récepteurs de l’adénosine sont répandus et leur activation produit une myriade d’effets parfois contradictoires. Les récepteurs de l’adénosine sont présents dans les cellules graisseuses, musculaires squelettiques et hépatiques et modulent le métabolisme de nombreuses manières, comme décrit par Keijzers et al. Les auteurs proposent cependant que la diminution de la sensibilité à l’insuline produite par la caféine n’est pas un effet direct sur ces cellules mais est médiée indirectement par l’augmentation des niveaux circulants d’épinéphrine, probablement causée par ses effets stimulateurs centraux (d’intérêt, le cortisol n’a pas été augmenté). C’est une hypothèse qui pourrait être testée en répétant ces études en présence de β-blocage. Il est à noter que les concentrations plasmatiques d’épinéphrine produites par la caféine (∼0,75 nmol/l ou 140 pg/ml) sont relativement faibles. Il serait important de déterminer si une perfusion d’épinéphrine, titrée pour atteindre des concentrations plasmatiques comparables, produirait une réduction similaire de la sensibilité à l’insuline. Les auteurs excluent une modification de l’administration du glucose comme contribuant à la diminution de la sensibilité à l’insuline car le « flux sanguin » a été augmenté. Cependant, seul le débit sanguin de l’avant-bras a été mesuré. Étant donné que la pression artérielle a augmenté, il est probable que la vasoconstriction se soit produite dans d’autres lits vasculaires. À cet égard, il est important de noter que la caféine par voie orale produit une réduction de 19% du flux plasmatique hépatique (13). De même, les niveaux plus élevés d’acides gras libres produits par la caféine peuvent avoir contribué à la réduction de la sensibilité à l’insuline.

Deuxièmement, l’adénosine est considérée comme une hormone de rétorsion. L’importance de l’adénosine en tant qu’autacoïde régulateur est plus grande lorsque ses concentrations interstitielles sont augmentées, par ex., pendant l’ischémie ou le stress, et sont de moindre importance pendant les conditions de repos. Il est donc possible que les effets rapportés par Keijzers et al. peut être quantitativement (ou même qualitativement) différent pendant l’exercice ou l’hypoglycémie, lorsque les effets toniques de l’adénosine peuvent être amplifiés. En outre, il sera intéressant de déterminer si ce phénomène est observé chez les personnes obèses ou les patients atteints de diabète de type 2.

Troisièmement, il existe une tolérance aux effets cardiovasculaires de la consommation chronique de caféine (14), probablement expliquée par une régulation à la hausse des récepteurs de l’adénosine (2,15). Il serait important de déterminer dans quelle mesure la tolérance aux effets métaboliques de la caféine se produit et si cette tolérance atténuera la diminution de la résistance à l’insuline produite par l’administration aiguë de caféine.

Ce groupe de chercheurs a déjà apporté des contributions importantes à notre compréhension de la pharmacologie clinique de la caféine, et cette étude ajoute une nouvelle facette aux actions potentielles de ce composé. Ce n’est cependant pas sans limites. Notamment, la sensibilité à l’insuline n’a pas été réduite dans le groupe contenant de la caféine autant qu’elle a été augmentée dans le groupe placebo (Fig. 2 de Keijzers et al.), de sorte que les différences entre les groupes n’étaient apparentes que dans les 20 dernières minutes d’une pince hyperinsulinémique-euglycémique de 2 h. La façon dont cela se traduit par une libération physiologique d’insuline n’est pas claire. De plus, les concentrations plasmatiques d’insuline induites dans cette étude sont relativement élevées. Il n’est pas certain que la réduction de la sensibilité à l’insuline produite par la caféine serait d’une ampleur similaire à des niveaux d’insuline faibles, sans doute plus physiologiques, ou chez les patients présentant une résistance à l’insuline, qui commencent déjà à une sensibilité à l’insuline plus faible.

Comme pour la plupart des recherches novatrices, cette étude soulève plus de questions que de réponses. Nous avons essayé d’énumérer certaines de ces questions dans l’espoir d’encourager la recherche dans ce domaine.