L’ingénierie des cocrystaux est pertinente pour la production de matériaux énergétiques, de produits pharmaceutiques et d’autres composés. Parmi ceux-ci, l’application la plus largement étudiée et utilisée concerne le développement de médicaments et plus particulièrement la formation, la conception et la mise en œuvre d’ingrédients pharmaceutiques actifs (API). La modification de la structure et de la composition de l’API peut grandement influencer la biodisponibilité d’un médicament. L’ingénierie des cocristaux tire parti des propriétés spécifiques de chaque composant pour créer les conditions les plus favorables à la solubilité qui pourraient à terme améliorer la biodisponibilité du médicament. L’idée principale est de développer des propriétés physico-chimiques supérieures de l’API tout en maintenant constantes les propriétés de la molécule médicamenteuse elle-même. Les structures des cocristaux sont également devenues un élément de base pour la découverte de médicaments. Des méthodes de criblage virtuel basées sur la structure, telles que l’amarrage, utilisent des structures cocristales de protéines ou de récepteurs connus pour élucider de nouvelles conformations de liaison ligand-récepteur.
Pharmaceutiquesmodifier
L’ingénierie des cocristaux est devenue d’une telle importance dans le domaine pharmaceutique qu’une subdivision particulière des cocristaux multicomposants a reçu le terme de cocristaux pharmaceutiques pour désigner un ancien composant de cocristal solide et un API moléculaire ou ionique (ingrédient pharmaceutique actif). Cependant, d’autres classifications existent également lorsqu’un ou plusieurs des composants ne sont pas sous forme solide dans des conditions ambiantes. Par exemple, si un composant est un liquide dans des conditions ambiantes, le cocristal pourrait en fait être considéré comme un solvate de cocristal comme discuté précédemment. Les états physiques des composants individuels dans des conditions ambiantes sont la seule source de division entre ces classifications. Le schéma de classification des cocristaux peut sembler peu important pour le cocristal lui-même, mais la catégorisation contient des informations importantes concernant les propriétés physiques, telles que la solubilité et le point de fusion, et la stabilité des API.
L’objectif des cocristaux pharmaceutiques est d’avoir des propriétés différentes de celles attendues des API pures sans créer et/ou rompre des liaisons covalentes.Parmi les premiers cocristaux pharmaceutiques rapportés figurent les sulfamides. Le domaine des cocristaux pharmaceutiques s’est ainsi accru sur la base des interactions entre les API et les cocristaux. Le plus souvent, les API ont une capacité de liaison à l’hydrogène à leur extérieur ce qui les rend plus sensibles au polymorphisme, en particulier dans le cas de solvates cocristaux qui peuvent être connus pour avoir différentes formes polymorphes. Un tel cas est dans le médicament sulfathiazole, un antimicrobien oral et topique commun, qui contient plus d’une centaine de solvates différents. Il est donc important dans le domaine des produits pharmaceutiques de dépister chaque forme polymorphe d’un cocristal avant qu’il ne soit considéré comme une amélioration réaliste de l’API existante. La formation de cocristaux pharmaceutiques peut également être pilotée par plusieurs groupes fonctionnels sur l’API, ce qui introduit la possibilité de formes de cocristaux binaires, ternaires et d’ordre supérieur. Néanmoins, le premier cocristal est utilisé pour optimiser les propriétés de l’API mais peut également être utilisé uniquement dans l’isolement et / ou la purification de l’API, comme une séparation des énantiomères les uns des autres, ainsi que et éliminé avant la production du médicament.
C’est en raisonnant que les propriétés physiques des cocristaux pharmaceutiques pourraient finalement changer avec des quantités et des concentrations variables des composants individuels. L’une des propriétés les plus importantes à modifier avec la variation des concentrations des composants est la solubilité. Il a été montré que si la stabilité des composants est inférieure au cocristal formé entre eux, alors la solubilité du cocristal sera inférieure à la combinaison pure des constituents individuels. Si la solubilité du cocristal est plus faible, cela signifie qu’il existe une force motrice pour que la cocristallisation se produise. Encore plus important pour les applications pharmaceutiques est la capacité de modifier la stabilité à l’hydratation et la biodisponibilité de l’API avec la formation de cocristaux, ce qui a d’énormes implications sur le développement de médicaments. Le cocristal peut augmenter ou diminuer des propriétés telles que le point de fusion et la stabilité à l’humidité relative par rapport à l’API pure et doit donc être étudié au cas par cas pour leur utilisation dans l’amélioration d’un produit pharmaceutique sur le marché.
Une procédure de criblage a été développée pour aider à déterminer la formation de cocristaux à partir de deux composants et la capacité d’améliorer les propriétés de l’API pure. Tout d’abord, les solubilités des composés individuels sont déterminées. Deuxièmement, la cocristallisation des deux composants est évaluée. Enfin, le criblage de diagramme de phase et la diffraction des rayons X en poudre (PXRD) sont étudiés plus en détail pour optimiser les conditions de cocristallisation des composants. Cette procédure est toujours effectuée pour découvrir des cocristaux d’intérêt pharmaceutique comprenant des API simples, telles que la carbamazépine (CBZ), un traitement courant pour l’épilepsie, la névralgie du trijumeau et le trouble bipolaire. CBZ n’a qu’un seul groupe fonctionnel primaire impliqué dans la liaison hydrogène, ce qui simplifie les possibilités de formation de cocristaux qui peuvent grandement améliorer sa biodisponibilité à faible dissolution.
Un autre exemple d’API à l’étude serait celui du Piracétam, ou (2-oxo-1-pyrrolidinyl) acétamide, qui est utilisé pour stimuler le système nerveux central et ainsi, améliorer l’apprentissage et la mémoire. Il existe quatre polymorphes de Piracétam qui impliquent la liaison hydrogène du carbonyle et de l’amide primaire. Ce sont ces mêmes groupes fonctionnels de liaison à l’hydrogène qui interagissent et améliorent la cocristallisation du Piracétam avec l’acide gentisique, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), et avec l’acide p-hydroxybenzoïque, un isomère de l’acide salicylique précurseur de l’aspirine. Quelle que soit l’API qui fait l’objet de recherches, il est tout à fait évident de la large applicabilité et de la possibilité d’amélioration constante dans le domaine du développement de médicaments, ce qui montre clairement que la force motrice de la cocristallisation continue de consister à tenter d’améliorer les propriétés physiques dans lesquelles les cocristaux existants font défaut.
Règlementmodifier
Le 16 août 2016, la food and drug administration (FDA) des États-Unis a publié un projet de document d’orientation sur la Classification réglementaire des Co-cristaux pharmaceutiques. Dans ce guide, la FDA suggère de traiter les co-cristaux comme des polymorphes, tant que la preuve est présentée pour exclure l’existence de liaisons ioniques.
Matériaux énergétiquesdit
Deux explosifs HMX et CL-20 cocristallisés dans un rapport 1:2 pour former un explosif hybride. Cet explosif avait la même sensibilité faible que le HMX et presque la même puissance explosive que le CL-20. Le mélange physique d’explosifs crée un mélange qui a la même sensibilité que le composant le plus sensible, que la cocristallisation surmonte.