2.4.1 Améliorer la cardiomyoplastie cellulaire
La cardiomyoplastie cellulaire a été largement explorée comme stratégie thérapeutique potentielle pour la réparation et la régénération cardiaques (Mohsin et al., 2011; Huu et coll., 2012; Passier et coll., 2008). L’approche consiste à transplanter des cellules en suspension dans un liquide tel qu’une solution saline ou un milieu de culture cellulaire dans un tissu infarctus ou une zone frontalière par injections intramyocardiques. Malheureusement, les essais cliniques actuels utilisant des cellules dérivées de la moelle osseuse montrent des résultats mitigés dans l’amélioration de la fraction d’éjection du VG après la transplantation en partie en raison d’une mauvaise prise de greffe cellulaire et de la survie après l’accouchement (Wollert, 2011). Il a été montré que si les cellules transplantées sont viables peu de temps après l’implantation, à 1 semaine, il ne reste que ~ 1% des cellules par analyse TUNEL (Reinecke et Murry, 2002). La majeure partie de la mort cellulaire observée dans les premiers jours de la transplantation est probablement causée par la combinaison d’ischémie, d’inflammation et d’anoïkis, ou d’apoptose induite par la perturbation des interactions cellule–matrice (Haider et Ashraf, 2008; Robey et al., 2008). Christman et coll. (2004b) ont été les premiers à démontrer que l’injection de cellules avec un hydrogel peut améliorer la survie de la greffe de cellules dans un modèle d’IM de rat. Cette étude a utilisé des myoblastes squelettiques de rats néonatals avec une injection de fibrine et a montré que par rapport à l’administration de liquide conventionnelle, la fibrine améliorait la survie des myoblastes de plus de deux fois. L’injection de myoblastes avec de la fibrine a augmenté le raccourcissement fractionnel et l’épaisseur de l’infarctus (Christman et al., 2004a), mais cela n’était pas statistiquement différent de l’injection de fibrine seule. Depuis lors, l’utilisation de la fibrine comme véhicule d’administration pour améliorer le succès de la cardiomyoplastie cellulaire a été démontrée avec des cellules de moelle osseuse (Nakamuta et al., 2009), des cellules souches cardiaques dérivées de la moelle (Guo et al., 2011), et des cellules souches dérivées du tissu adipeux (Danoviz et al., 2010; Zhang et coll., 2010).
D’autres hydrogels d’origine naturelle qui ont été utilisés pour administrer la thérapie cellulaire comprennent le chitosane (Lu et al., 2009; Lüet al., 2010), Matrigel (Laflamme et coll., 2007), et l’alginate modifié par le RGD (Yu et al., 2010). Comme mentionné précédemment, l’alginate n’a pas les motifs intrinsèques pour l’adhésion cellulaire, de sorte que pour éviter les anoïkis des cellules transplantées, des modifications de l’alginate doivent être apportées pour fournir des interactions cellule–matrice. Yu et coll. (2010) ont utilisé un alginate modifié par RGD pour encapsuler des cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMH). Les microbilles générées à partir de cette solution et injectées dans un modèle de reperfusion d’ischémie chez des rats nus ont montré une persistance des CSM dans les microcapsules à 7 jours et 2 semaines, tandis que les CSM injectés avec du milieu n’étaient détectables qu’à 1 jour. Les microbilles et les HMSC avec des microbilles ont été en mesure d’empêcher la détérioration de l’épaisseur de la paroi antérieure et des dimensions VG pendant la systole et la diastole, mais il n’y avait aucune différence entre les deux groupes. Pour s’attaquer aux diverses causes d’une mauvaise survie cellulaire (conditions ischémiques, anoïkis et libération de facteurs inflammatoires), Laflamme et al. (2007) ont développé une approche à plusieurs volets, qu’ils ont appelée un cocktail prosurvival (PSC) comprenant du Matrigel pour prévenir les anoïkis, de la cyclosporine A pour la suppression immunitaire, un inhibiteur de la caspase, un peptide anti-mitochondrial-apoptotique Bcl-XL, un facteur de croissance analogue à l’insuline et un composé qui imite le conditionnement ischémique. L’utilisation de la CFP a amélioré la survie en transplantation de cardiomyocytes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) et a multiplié par sept la taille du greffon de 1 à 4 semaines après l’injection. De manière excitante, cette approche combinatoire a entraîné des infarctus avec une re-muscularisation significative (jusqu’à 10,7%; plaque de couleur VIII). L’injection de cardiomyocytes dérivés d’hESC avec PSC a considérablement amélioré la dimension systolique de l’extrémité du VG, le raccourcissement fractionnel et l’épaississement de la paroi par rapport au PSC uniquement, les cellules non contractiles avec PSC et les contrôles des milieux sans sérum.
Des hydrogels synthétiques, à base de PEG (Wang et al., 2009b; Kraehenbuehl et coll., 2011), des hydrogels à base de PNIPAAm (Li et al., 2010; Wall et coll., 2010), peptide NFs (Dubois et al., 2008), et l’hydroxypropylméthylcellulose (Mathieu et al., 2012) ont été injectés avec des cellules dans des modèles d’IM de petits animaux pour la réparation cardiaque. Comme mentionné à la section 2.2, le PEG et le PNIPAAm n’ont pas de bioactivité inhérente et ne sont pas dégradables, cependant, ils sont facilement modifiables avec des biomolécules pour améliorer ces caractéristiques. Kraehenbuehl et coll. (2011) ont modifié des hydrogels PEG-vinyl sulfone avec des peptides clivables MMP et des ligands liant les intégrines pour produire un adhésif cellulaire et un hydrogel dégradable. En utilisant cet hydrogel synthétique biomimétique, ils ont délivré des CSEH et de la thymosine β4, un facteur angiogénique et pro-survie, 1 heure après l’occlusion totale dans un modèle MI de rat. Ils ont noté qu’au fil des semaines, à mesure que l’hydrogel se dégradait, les cellules en contact avec le gel augmentaient. À 6 semaines, l’hydrogel était indétectable, mais les cellules livrées avec l’hydrogel et la thymosine β4 avaient une taille d’infarctus et un volume diastolique final significativement plus petits que les témoins injectés de PBS. De plus, le volume systolique final et la fraction d’éjection ont été significativement améliorés par rapport à tous les autres groupes de traitement. De même, Wall et al. (2010) ont également cherché à modifier l’hydrogel synthétique thermoresponsif PNIPAAm en ajoutant des réticulants peptidiques dégradables par MMP et des séquences peptidiques contenant du RGD. Des injections ont été effectuées avec des CSM dérivées de la moelle osseuse de souris dans un modèle d’occlusion totale murine immédiatement après l’infarctus. À 6 semaines, les CSM étaient détectables dans 38% des cœurs lorsqu’ils étaient injectés avec l’hydrogel, mais n’étaient pas identifiables lorsqu’ils étaient injectés seuls. Fait intéressant, l’utilisation de Matrigel a donné lieu à 25% de cœurs avec des cellules détectables, ce qui indique que les hydrogels synthétiques, avec des modifications biomimétiques, pourraient soutenir les interactions cellule–matrice et diminuer les anoikis de manière égale ou supérieure par rapport aux hydrogels d’origine naturelle. Dans l’étude de Mathieu et al. (2012), il est intéressant de noter que l’injection de l’hydoxyproypl méthylcellulose silanisée seule n’a pas amélioré les mesures échocardiographiques à 8 semaines, peut-être en raison de son manque de bioactivité intrinsèque. Cependant, l’injection de CSM avec de l’hydoxyproypl méthylcellulose silanisée a considérablement amélioré le diamètre systolique final du VG, le raccourcissement partiel et la fraction d’éjection.
Dans un modèle mini pig MI, Lin et al. (2010) ont injecté des cellules mononucléées de moelle osseuse (MNC) avec des oligopeptides auto-assemblants immédiatement après l’infarctus. L’injection de MNC avec le peptide NFs a amélioré la survie des MNC dix fois par rapport aux MNC injectés seuls. De plus, l’injection avec NFs a augmenté la différenciation des MNC aux cellules musculaires endothéliales et lisses, entraînant une densité capillaire accrue par rapport à l’injection de MNC seule. Des trois groupes de traitement (MNC seul, NF seul et MNC avec NF), les cellules délivrées avec l’hydrogel NF étaient les mieux à même de prévenir la dilatation du VG, de préserver la fonction cardiaque et d’améliorer la forme de l’infarctus. En particulier, la fraction d’éjection et l’épaisseur de cicatrice étaient significativement plus élevées dans le groupe MNC avec NF par rapport à l’un ou l’autre donné seul. Les auteurs ont émis l’hypothèse que si l’injection de MNC seule pouvait améliorer la fonction systolique, l’injection de MNC avec NF était nécessaire pour améliorer à la fois la fonction diastolique et la fonction systolique.