retningslinjer for forebyggelse og behandling af opportunistiske infektioner hos voksne og unge med HIV

Bemærk: opdatering i gang

Epidemiologi

Cytomegalovirus (CMV) er en dobbeltstrenget DNA-virus i herpesvirusfamilien, der kan forårsage spredt eller lokaliseret slutorgansygdom hos HIV-inficerede patienter med avanceret immunsuppression. De fleste kliniske sygdomme forekommer hos personer, der tidligere er inficeret med CMV (seropositiv) og repræsenterer derfor enten genaktivering af latent infektion eller geninfektion med en ny stamme.

Endorgansygdom forårsaget af CMV forekommer hos patienter med avanceret immunsuppression, typisk dem med CD4 T-lymfocytcelle (CD4) tæller < 50 celler/mm3, som enten ikke modtager eller ikke har responderet på antiretroviral behandling (ART).1-3 andre risikofaktorer inkluderer tidligere opportunistiske infektioner (OIs), et højt niveau af CMV-viræmi (oftest målt ved polymerasekædereaktion) og høje plasma-HIV-RNA-niveauer (>100.000 kopier/mL).

før potent ART oplevede anslået 30% af patienterne med AIDS CMV retinitis engang mellem diagnosen AIDS og død.1-3 forekomsten af nye tilfælde af CMV – endorgansygdom er faldet med 95% med fremkomsten af ART.4,5 for dem med etableret CMV-retinitis forekommer gentagelse af aktive læsioner med en hastighed, der er væsentligt lavere end den, der blev set i præ-ART-æraen. Selv for dem med immungendannelse, der er tilstrækkelig til at afbryde anti-CMV-terapi, det vil sige CD4+ tæller >100 celler/mm3, forekommer tilbagefald af retinitis med en hastighed på 0,03/personår og kan lejlighedsvis forekomme ved CD4-tællinger så højt som 1.250 celler/mm3.&nbnbsp; uanset om anti-CMV-behandling fortsættes eller ej, er der derfor behov for regelmæssig oftalmologisk opfølgning.

kliniske manifestationer

Retinitis er den mest almindelige kliniske manifestation af CMV-endorgansygdom hos HIV-inficerede patienter. Det forekommer som ensidig sygdom hos to tredjedele af patienterne ved præsentation, men sygdom er i sidste ende bilateral hos de fleste patienter i fravær af terapi eller immungendannelse.6 hos patienter med ensidig CMV-retinitis og CD4-antal <50 celler/mm3 nærmer sig forekomsten af kontralateral sygdom dem fra præ-ART-æraen.6

perifer retinitis kan være asymptomatisk eller til stede med flydere, scotomata eller perifere synsfeltdefekter. Centrale retinale læsioner eller læsioner, der rammer makulaen eller synsnerven, er forbundet med nedsat synsstyrke eller centrale feltdefekter. CMV retinitis er en nekrotiserende retinitis i fuld tykkelse, og det karakteristiske oftalmologiske udseende er fluffy, gul-hvide retinale læsioner, med eller uden intraretinal blødning, med lidt betændelse i glaslegemet, medmindre immungenopretning med ART griber ind.1 blodkar i nærheden af læsionerne kan synes at være beklædt. Lejlighedsvis kan CMV-retinitis-læsioner, især perifere læsioner, have et mere granulært udseende.

i mangel af ART eller specifik anti-CMV-terapi udvikler retinitis altid, normalt inden for 10 til 21 dage efter præsentation. Progression af retinitis forekommer i anfald og starter og forårsager et karakteristisk børstebrandmønster med en granulær, hvid forkant fremad før et atrofisk gliotisk ar.7

Colitis forekommer hos 5% til 10% af patienterne med AIDS og CMV-endorgan-sygdom.2 de hyppigste kliniske manifestationer er vægttab, anoreksi, mavesmerter, svækkende diarre og utilpashed. I tyktarmen, og især i cecum, kan CMV producere perforering og præsentere som en akut mave. Hvis CMV colitis er til stede, kan computertomografi vise kolonfortykning. Blødning og perforering kan være livstruende komplikationer.

Esophagitis forekommer hos en lille procentdel af patienter med AIDS, der oplever CMV-endorgan-sygdom og forårsager odynofagi, kvalme og lejlighedsvis midepigastrisk eller retrosternalt ubehag. Colitis og esophagitis kan forårsage feber.

CMV pneumonitis er ekstremt usædvanlig. CMV opdages ofte i bronchoalveolær skylning, men er en tilskuer det meste af tiden og bør udløse en søgning efter et mere sandsynligt årsagsmiddel.

CMV neurologisk sygdom omfatter demens, ventrikuloencephalitis og polyradiculomyelopatier.8 patienter med demens forårsaget af CMV encephalitis har typisk sløvhed, forvirring og feber. Cerebrospinalvæske (CSF) demonstrerer typisk lymfocytisk pleocytose (selvom en blanding af neutrofiler og lymfocytter kan være tydelig), lave til normale glukoseniveauer og normale til forhøjede proteinniveauer. Patienter med ventrikuloencephalitis har et mere akut forløb med fokale neurologiske tegn, ofte inklusive kraniale nervepalsier eller nystagmus, og hurtig progression til døden. Periventrikulær forbedring af computertomografi eller magnetiske resonansbilleder antyder meget CMV ventrikuloencephalitis snarere end HIV-relateret neurologisk sygdom. CMV polyradiculomyelopati forårsager et Guillian-Barre – lignende syndrom præget af urinretention og progressiv bilateral ben svaghed. Kliniske symptomer udvikler sig normalt over flere uger for at omfatte tab af tarm-og blærekontrol og slap paraplegi. En spastisk myelopati er blevet rapporteret, og sakral paræstesi kan forekomme. CSF i CMV polyradiculopathy viser normalt neutrofil pleocytose (normalt 100-200 neutrofiler/prisl og nogle erythrocytter) ledsaget af hypoglycorrhachia og forhøjede proteinniveauer.

diagnose

CMV viremia kan påvises ved PCR, antigenassays eller kultur og er normalt, men ikke altid, til stede i end-organ sygdom. Viræmi som påvist ved et af disse analyser kan være til stede hos sygdomsfrie patienter med lave CD4-celletællinger—det vil sige i fravær af endorgan-sygdom.8-13 blodprøver til påvisning af CMV ved antigendetektion, kultur eller PCR anbefales ikke til diagnose af CMV-endorgansygdom på grund af deres dårlige positive forudsigelsesværdi. Et negativt serum-eller plasma-PCR-assay udelukker heller ikke CMV-endorgan-sygdom.

Bemærk, at patienter med CMV-retinitis har CMV-DNA påvist i glaslegemet i omkring 80% af tilfældene, men kun i 70% i blodet, med de resterende tilfælde diagnosticeret efter kliniske kriterier plus respons på terapi.14,15 CMV PCR kan være særlig nyttig til vurdering af CSF eller glasagtige eller vandige humorprøver; et positivt resultat antyder meget, at CMV er årsagen til endorgan-sygdom. Imidlertid er PCR-analyser ikke standardiserede; derfor er følsomhed, specificitet og interassay-sammenlignelighed ikke klart afgrænset.

tilstedeværelse af serumantistoffer mod CMV er ikke diagnostisk nyttigt, skønt et negativt immunoglobulin G-antistofniveau indikerer, at CMV sandsynligvis ikke er årsagen til sygdomsprocessen.

CMV retinitis diagnosticeres normalt baseret på genkendelse af karakteristiske retinale ændringer observeret gennem en udvidet pupil under en oftalmoskopisk undersøgelse udført af en erfaren øjenlæge. Diagnose i denne indstilling har en 95% positiv forudsigelsesværdi. I sjældne tilfælde kan diagnosen være vanskelig, og PCR af vandige eller glasagtige prøver til CMV og andre patogener—især herpesvirus, skoldkopper—virus og toksoplasmose-kan være nyttig til etablering af diagnosen.

CMV colitis diagnosticeres normalt baseret på demonstration af slimhindesår ved endoskopisk undersøgelse kombineret med med histopatologisk demonstration af karakteristiske intranukleære og intracytoplasmatiske indeslutninger.2,16 CMV esophagitis diagnosticeres ved tilstedeværelse af sår i den distale spiserør og biopsi bevis for intranukleære inklusionslegemer i endotelcellerne med en inflammatorisk reaktion ved sårets kant.2 prøver kan indeholde mange inklusionslegemer eller sjældne, isolerede inklusionslegemer. Betydningen af sådanne inklusionsorganer bestemmes af klinisk vurdering plus tilstedeværelsen eller fraværet af andre plausible etiologier.

dyrkning af CMV fra en biopsi eller celler børstet fra tyktarmen eller spiserøret er utilstrækkelig til at etablere diagnosen CMV colitis eller esophagitis i fravær af histopatologiske ændringer, fordi et betydeligt antal patienter med lave CD4-celletællinger kan have positive kulturer i fravær af klinisk sygdom.13

diagnosen CMV pneumonitis er vanskelig og kræver konsistente kliniske og radiologiske fund (dvs. hoste eller dyspnø), identifikation af flere CMV-inklusionslegemer i lungevæv eller cytologi og fraværet af andre patogener, der mere almindeligt er forbundet med pneumonitis.11

CMV neurologisk sygdom diagnosticeres på basis af et kompatibelt klinisk syndrom og tilstedeværelsen af CMV i CSF eller hjernevæv, oftest evalueret med PCR.3,9,12

forebyggelse af eksponering

HIV-inficerede patienter, der tilhører grupper med relativt lave seroprevalensrater for CMV og derfor ikke kan formodes at være seropositive, kan testes for antistof mod CMV (BIII). Det inkluderer personer, der ikke har haft kontakt med mænd, der har køn med mænd eller brugt injektionsmedicin, og patienter uden omfattende eksponering for børn i daginstitutioner. HIV-inficerede unge og voksne bør informeres om, at CMV udskilles i sæd, cervikale sekretioner og spyt, og at kondomer altid skal bruges under seksuel kontakt for at reducere risikoen for eksponering for CMV såvel som andre seksuelt overførte patogener (AII).

HIV-inficerede voksne og unge, der er CMV-seronegative og yder børnepasning (eller er forældre til børn i daginstitutioner), skal informeres om, at de har øget risiko for at få CMV-infektion (BI). Risikoen for at få CMV-infektion kan mindskes med optimal hygiejnisk praksis, såsom håndvask og brug af handsker (Aiii). HIV-inficerede unge og voksne, der er seronegative for CMV, og som har brug for blodtransfusion, bør kun gives CMV-antistof-negative eller leukocytreducerede cellulære blodprodukter i ikke-akutte situationer (BIII).

forebyggelse af sygdom

CMV-endorgansygdom forhindres bedst ved hjælp af ART til at opretholde CD4-tællingen > 100 celler/mm3. Før ART var bredt tilgængelig, daglig brug af oral ganciclovir (ikke længere markedsført i USA) til primær profylakse reducerede signifikant forekomsten af CMV-sygdom i et randomiseret, placebokontrolleret forsøg.17 imidlertid blev en sådan profylaktisk behandling aldrig standard for pleje på grund af omkostningerne, toksiciteten og antallet, der er nødvendigt at behandle for at reducere sygdommen. For nylig behandlede et andet randomiseret, placebokontrolleret forsøg, om valganciclovir (det nuværende standard orale middel til behandling af CMV-sygdom) kan reducere CMV-endorgan-sygdom hos AIDS-patienter med høj risiko (CD4-antal <100 celler/mm3 og CMV-viræmi påvist ved plasma CMV DNA PCR-analyse) i en tid med moderne kunst.18 Denne undersøgelse viste ikke en fordel ved en sådan forebyggende behandling; derfor anbefales valganciclovir primær profylakse hverken hos patienter, der får ART, eller hos patienter, der ikke får ART, eller hos patienter, der ikke får art (AI).

den primære metode til forebyggelse af alvorlig CMV-sygdom er at genkende sygdommens tidlige manifestationer og indføre korrekt terapi. Patienter bør gøres opmærksomme på konsekvenserne af øgede flydere i øjet og bør rådes til at vurdere deres synsstyrke regelmæssigt ved hjælp af enkle teknikker, såsom læsning af avispapir (BIII). I den præmoderne kunsttid anbefalede nogle specialister oftalmologiske undersøgelser hver 3.til 4. måned for patienter med CD4-celler <50 celler/mm3, da op til halvdelen af den tidlige CMV-retinitis var asymptomatisk (CIII). Men med faldet i CMV-forekomsten i den moderne kunsttid er værdien af denne anbefaling ukendt.

behandling af sygdom

CMV retinitis bør ideelt set behandles med aktiv deltagelse af en opthalmolog, der er bekendt med diagnosen og håndteringen af retinal sygdom.

Oral valganciclovir (AI), intravenøs (IV) ganciclovir (AI), IV ganciclovir efterfulgt af oral valganciclovir (AI), IV foscarnet (AI) og IV cidofovir (BI) er alle effektive behandlinger for CMV retinitis. 7,19 – 26 ganciclovir-implantatet, et kirurgisk implanteret reservoir af ganciclovir, der varer cirka 6 måneder, er også meget effektivt, men det fremstilles ikke længere. I dets fravær vil nogle klinikere bruge intravitreale injektioner af ganciclovir eller foscarnet i forbindelse med oral valganciclovir, i det mindste oprindeligt, for at tilvejebringe øjeblikkelige høje intraokulære niveauer af lægemiddel og formodentlig hurtigere kontrol af retinitis (AIII). Valget af indledende behandling for CMV-retinitis bør individualiseres baseret på placeringen og sværhedsgraden af læsionen(erne), niveauet af underliggende immunsuppression og andre faktorer, såsom samtidig medicin og evne til at overholde behandlingen (AIII). Systemisk terapi er dokumenteret for at reducere CMV-involvering af det kontralaterale øje,19 for at reducere CMV visceral sygdom og for at forbedre overlevelsen.20,27 forebyggelse af kontralateral øjeninddragelse, visceral sygdom og fordelene ved overlevelse bør overvejes, når man vælger blandt orale, IV og lokale muligheder. I betragtning af de åbenlyse fordele ved systemisk behandling, når det er medicinsk og logistisk muligt, bør behandlingsregimer for CMV-retinitis omfatte en systemisk komponent. Der har været få sammenlignende forsøg, der sammenligner regimets effektivitet i løbet af de sidste 15 år. Ingen af de anførte regimer er bevist i et klinisk forsøg at have overlegen effekt relateret til beskyttelse af synet. Således skal klinisk vurdering anvendes, når man vælger et regime.21-25 tidlige kliniske forsøg blev udført med oral ganciclovir, et præparat med dårlig biotilgængelighed, der ikke længere markedsføres i USA. I disse retningslinjer har valganciclovir erstattet oral ganciclovir i anbefalinger, selvom de bedste data i nogle situationer kommer fra tidlige forsøg med oral ganciclovir.

i undersøgelser udført i præ-ART-æraen var 23 ganciclovir intraokulært implantat (ikke længere tilgængeligt) plus oral ganciclovir bedre end IV ganciclovir en gang dagligt til behandling af CMV retinitis. Hvis man antager, at denne observation kan udvides til andre kombinationer af systemisk og lokalt administrerede lægemidler, anbefaler HIV-specialister ofte intravitreal ganciclovir-eller foscarnet-injektioner plus oral valganciclovir som den foretrukne indledende behandling for patienter med øjeblikkelige synstruende læsioner (inden for 1500 mikron af fovea) (Aiii). Intravitreale injektioner leverer høje koncentrationer af lægemidlet til målorganet med det samme, mens steady-state koncentrationer i øjet opnås med systemisk leverede medicin.19 for patienter med små perifere læsioner er oral valganciclovir alene Ofte tilstrækkelig (AI).

da ART kan kontrollere CMV-retinitis uden anti-CMV-behandling hos patienter, der udvikler betydelig immungendannelse, kan nogle klinikere overveje ikke at behandle små perifere CMV-læsioner med anti-CMV-terapi hos ART-naive patienter, der indleder ART. Denne strategi har imidlertid flere potentielle ulemper: ART kan tage 3 til 6 måneder for fuldt ud at kontrollere HIV-replikation og stimulere tilstrækkelig immungendannelse til at kontrollere retinitis. Okulære komplikationer, såsom immungendannelse uveitis (IRU) og nethindeløsning er relateret til læsionsstørrelse, så minimering af læsionsstørrelse med anti-CMV-terapi, indtil der er tilstrækkelig immungendannelse til at kontrollere retinitis er logisk. Desuden beviser fra både præ-ART og ART epoker viser, at specifik anti-CMV-terapi nedsætter dødeligheden blandt patienter med CMV retinitis og immunkompromis.13,20,26,28 derudover viser data fra ART-æraen, at brugen af systemisk terapi til patienter med CMV-retinitis er forbundet med nedsat retinitis-progression, kontralateral øjeninddragelse og visceral sygdom samt en reduktion i dødelighed.27 desuden indikerer nogle rapporter i den nuværende æra, at kun 50% af nogle patientpopulationer med CMV-retinitis vil opleve immungendannelse, der er tilstrækkelig til at opfylde kriterierne for seponering af anti-CMV-behandling.29 derfor, selv hos ART-naive patienter med små perifere læsioner, vil behandling med systemisk anti-CMV-terapi, såsom oral valganciclovir i de første 3 til 6 måneder, indtil ART har induceret immungendannelse, være gavnlig (AII). Systemisk behandling gives to gange dagligt i de første 14 til 21 dage (induktion) efterfulgt af dosering en gang dagligt (vedligeholdelse), indtil immunrekonstitution forekommer (se hvornår vedligeholdelsesbehandling skal stoppes nedenfor).

for patienter, der har colitis eller esophagitis, anbefaler mange HIV-specialister anti-CMV-behandling i 21 Til 42 dage (CII) eller indtil tegn og symptomer er løst. Nogle HIV-specialister vil tilbageholde terapi for mild sygdom, hvis ART skal påbegyndes snart eller kan optimeres (CIII). IV ganciclovir er generelt den valgte terapi, terapi kan skiftes til oral valganciclovir, når patienten kan tolerere oral medicin (BI); foscarnet kan bruges som et alternativ, hvis ganciclovirrelateret toksicitet er behandlingsbegrænsende eller i usædvanlige tilfælde af ganciclovirresistent virus (BIII). Oral valganciclovir kan anvendes til patienter med mild sygdom (BIII).

erfaring med behandling af veldokumenteret CMV-lungebetændelse hos patienter med HIV-infektion er begrænset og anekdotisk. Behandling med IV ganciclovir eller alternativt med foscarnet er logisk (CIII). Den optimale varighed af behandlingen og rollen som oral valganciclovir er ikke fastlagt.

terapi for veldokumenteret neurologisk sygdom er heller ikke blevet grundigt undersøgt. I betragtning af de dårlige resultater hos mange patienter med CMV-relateret neurologisk sygdom, ville nogle eksperter indlede behandling med både IV ganciclovir og IV foscarnet på trods af de betydelige toksiciteter forbundet med en sådan tilgang (CIII). Optimering af ART er vigtig, som i alle typer CMV-sygdomme (BIII). Den optimale varighed af behandlingen og rollen som oral valganciclovir er ikke fastlagt.

særlige overvejelser med hensyn til start af Antiretroviral behandling

synsnedsættelse forårsaget af komplikationer af immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), såsom makulært ødem, kan forekomme hos patienter, der har aktiv CMV-retinitis, og dem, der har haft CMV-retinitis i den nylige eller fjerne fortid. En historisk kontrolleret undersøgelse foreslog en betydelig stigning i immunrekonstitution uveitis (IRU, beskrevet nedenfor) i forbindelse med øjeblikkelig i modsætning til udskudt initiering af ART (71% vs. 31%),30 antyder, at en forsinkelse i behandlingen, indtil retinitis blev kontrolleret, kan være gavnlig til at reducere sandsynligheden eller sværhedsgraden af IRU. Denne strategi skal dog afvejes mod potentialet for forekomst af andre Oi ‘ er, hvis ART-initiering er forsinket.

CMV-replikation kontrolleres normalt inden for 1 til 2 uger efter initiering af anti-CMV-behandling, og i den nuværende æra ser frekvensen af klinisk signifikant IRU efter initiering af ART ud til at være lav (ca.0,04 pr.29 de fleste eksperter ville ikke forsinke ART i mere end 2 uger efter start af anti-CMV-behandling for retinitis eller for andre endorgansygdomme forårsaget af CMV (CIII). IRIS er en særlig bekymring for enhver neurologisk sygdom, herunder CMV encephalitis, ventrikulitis og radiculitis. I disse tilfælde ville de fleste eksperter imidlertid ikke udsætte indledningen af ART i mere end 2 uger, selvom klinisk vurdering baseret på individuelle tilfælde er nødvendig (CIII).

overvågning af respons på Terapi og bivirkninger (inklusive IRIS)

indirekte oftalmoskopi gennem en udvidet pupil skal udføres på tidspunktet for diagnosen CMV-retinitis, 2 uger efter påbegyndelse af behandlingen og derefter månedligt, mens patienten er i anti-CMV-behandling. Formålet med sådanne undersøgelser er at evaluere effektiviteten af behandlingen og at påvise komplikationer såsom nethindeløsning. Månedlige fundusfotografier ved hjælp af en standardiseret teknik, der dokumenterer udseendet af nethinden, giver den optimale metode til at følge patienter og opdage tidligt tilbagefald. For patienter, der har oplevet immungendannelse, kan hyppigheden af oftalmologisk opfølgning reduceres til hver 3.måned, men klinikere skal være opmærksomme på, at tilbagefald og andre retinale komplikationer stadig lejlighedsvis forekommer hos patienter med immunrekonstitution.

bivirkninger af ganciclovir/valganciclovir omfatter anæmi, neutropeni, trombocytopeni, kvalme, diarre og nedsat nyrefunktion. Ganciclovir-relateret neutropeni kan ofte vendes med hæmatopoietiske vækstfaktorer.31,32 bivirkninger af foscarnet inkluderer nefrotoksicitet og elektrolytabnormiteter; anfald forekommer karakteristisk i forbindelse med nyreinsufficiens og anæmi.

hos patienter, der får ganciclovir eller foscarnet, skal komplet blodtælling, serumelektrolytter (inklusive kalium, magnesium, calcium og fosfor) og nyrefunktion overvåges to gange ugentligt under induktion og mindst en gang ugentligt under vedligeholdelsesbehandling (Aiii). Cidofovir er forbundet med dosisrelateret nefrotoksicitet, neutropeni, uveitis og hypotoni. Hos patienter, der får IV cidofovir, bør blodurinstofkvælstof og kreatininniveauer testes, og urinalyse udføres før hver infusion; lægemiddeladministration er kontraindiceret, hvis der opdages nyresvigt eller signifikant proteinuri. IV cidofovir kræver præhydrering og oral probenecid før administration. Periodiske oftalmologiske undersøgelser er nødvendige for at overvåge for cidofovir-associeret uveitis eller hypotoni, selv når organdysfunktion ikke ser ud til at omfatte retinitis. Intraokulære injektioner kan være forbundet med bakterielle eller svampeinfektioner, blødning eller nethindeløsning.

som tidligere nævnt skal patienter med CMV-retinitis have omhyggelig oftalmologisk overvågning for at opdage og håndtere den brede vifte af komplikationer relateret til CMV, de lægemidler, der bruges til behandling af CMV, og IRIS. IRU, en okulær form for IRIS, der formodes at være en negativ immunologisk reaktion på CMV, er kendetegnet ved betændelse i det forreste kammer eller glaslegemet i indstillingen af immungenvinding efter initiering af ART. IRU observeres normalt hos patienter med en betydelig stigning i CD4-celletal i de første 4 til 12 uger efter påbegyndelse af ART.33-37 den estimerede forekomst af IRU er 0,02/personår efter immungendannelse.38 okulære komplikationer af IRU inkluderer makulært ødem og udvikling af epiretinale membraner, som kan forårsage tab af syn.

behandling af IRU består normalt af en eller anden form for kortikosteroidbehandling. Fordelen ved anti-CMV-terapi er uklar.33,39 mange eksperter ville bruge både kortikosteroider og anti-CMV terapi (CIII). Data er utilstrækkelige til at basere en anbefaling vedrørende den foretrukne administrationsvej for kortikosteroid; periokulær, intravitreal og oral administration er alle rapporteret at være potentielt vellykket. Når der anvendes orale kortikosteroider, anbefales normalt et kort kursus snarere end kronisk terapi (BIII).40 IRU kan forekomme selv måneder eller år efter vellykket behandling af CMV-retinitis hos patienter med en historie med CMV-retinitis, som efterfølgende begynder at tage ART eller har en sådan behandling optimeret.

tidligt efter påbegyndelsen af ART forbliver patienter i risiko for udvikling af CMV-retinitis.41 udvikling af CMV-retinitis i indstillingen af nylig Art-initiering bør behandles med systemisk anti-CMV-behandling på samme måde som enhver patient med CMV-retinitis og fortsætter det samme ART-regime (AI). Kortikosteroider anbefales ikke (AIII). I fravær af uveitis bør kortikosteroider desuden ikke anvendes til patienter, der gennemgår behandling for CMV-retinitis, som har forværring af retinitis ved initiering af ART. I denne situation bør anti-CMV-Terapi og ART-regimer fortsættes (Aiii).

håndtering af behandlingssvigt

manglende behandling af CMV-retinitis eller tilbagefald er mest sandsynligt hos patienter, der ikke har væsentlig immunrekonstitution efter initiering eller optimering af ART.42 behandlingssvigt kan også være et resultat af utilstrækkelige anti-CMV-lægemiddelniveauer i øjet eller CMV-lægemiddelresistens. Mange eksperter mener, at tidlig tilbagefald oftest skyldes den begrænsede intraokulære penetration af systemisk administrerede lægemidler.39,43,44

når tilbagefald forekommer hos patienter, der får vedligeholdelsesbehandling, kan retinitis normalt kontrolleres med geninduktion med det samme lægemiddel som anvendt til vedligeholdelse efterfulgt af genoptagelse af vedligeholdelsesbehandling, selvom resultaterne sandsynligvis ses i gradvis kortere perioder med hvert tilbagefald (BIII).45 Ganciclovir og foscarnet i kombination ser ud til at være bedre end begge stoffer alene og bør overvejes for patienter, hvis sygdom ikke reagerer på enkeltlægemiddelbehandling, og for patienter med multiple tilbagefald af retinitis (CIII).45 denne lægemiddelkombination er imidlertid forbundet med væsentlig toksicitet.

lægemiddelresistens forekommer hos patienter, der får langvarig anti-CMV-behandling.46-49 rater på ca.25% pr. personår blev rapporteret i præ-ART era46,50,51, og de rapporterede rater er ens for ganciclovir, foscarnet og cidofovir.46,47 I ART-æraen ser resistensraten ud til at være lavere (ca.5% pr.52 resistens på lavt niveau over for ganciclovir forekommer gennem mutationer i CMV UL97 (phosphotransferase) genet, og resistens på højt niveau over for ganciclovir forekommer typisk på grund af mutationer i både CMV UL97 og UL54 (DNA-polymerase) gener.48,53-57 resistens over for foscarnet eller cidofovir forekommer på grund af mutationer i CMV UL54-genet. Resistens på højt niveau over for ganciclovir er ofte forbundet med krydsresistens over for cidofovir55 og lejlighedsvis over for foscarnet.56 selvom tidlig tilbagefald typisk ikke er et resultat af modstand, kan senere tilbagefald være. Fordi patienter med resistent CMV mest sandsynligt har mutationer i CMV UL97-genet, og fordi et begrænset antal mutationer er ansvarlige for mest lægemiddelresistens, følsomhedstest i perifert blod ved hjælp af en CMV DNA PCR-analyse og sekventering for CMV UL97-mutationer eller ved hjælp af en punktmutationsassay58,59 kan være rimeligt for patienter, der tilbagefald på terapi.60 Virus i øjet og i blodet er identiske i mere end 90% af tilfældene;14 evaluering af blodet for resistens er rimeligt, og påvisning af resistens i blodet eller urinen korrelerer med klinisk opførsel af retinitis i de fleste, men ikke alle tilfælde.61

sekventering af UL97-genet fra PCR-amplificerede prøver fra blod kan udføres på mindre end 48 timer, korrelerer godt med konventionel test af lægemiddelfølsomhed og kliniske resultater,60 og har derfor klinisk anvendelighed for patienter, hvor terapi har mislykkedes. Konventionelle metoder til kultur-og følsomhedstest og viral sekventering er ofte ikke tilgængelige i kliniske laboratorier, fordi de er for tidskrævende eller dyre. I sig selv, perifert blod CMV viral belastningsmålinger har dårlig positiv forudsigelsesværdi for behandlingssvigt. UL97 mutanter reagerer normalt på foscarnet, ligesom nogle UL54 mutanter. Patienter med ganciclovirresistente isolater på højt niveau vil kræve skift til alternativ terapi.62 mange klinikere vil behandle med en række intravitreale injektioner af foscarnet og / eller systemisk foscarnet (CIII).

forebyggelse af gentagelse

Hvornår skal vedligeholdelsesbehandling påbegyndes

med hensyn til CMV-retinitis skal kronisk vedligeholdelsesbehandling fortsættes efter induktionsbehandling,8,12,19,22,63 indtil immunrekonstitution forekommer som et resultat af ART (AI). Regimer vist sig at være effektive til kronisk suppression i randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg inkluderer parenteral ganciclovir, oral valganciclovir, parenteral foscarnet, kombineret parenteral ganciclovir og foscarnet og parenteral cidofovir. Intravitreal terapi alene beskytter dog ikke mod kontralateral eller ekstraokulær sygdom: oral eller intravenøs behandling skal administreres for at forhindre sygdom i det kontralaterale øje, indtil immunrekonstitution er forekommet. Gentagne intravitreøse injektioner af fomivirsen har også vist sig at være effektive i randomiserede kliniske forsøg, men det lægemiddel er ikke længere tilgængeligt i USA.

valg af regime (dvs., hvilket lægemiddel(er), og om det gives intravitrealt, oralt eller IV), skal foretages i samråd med en øjenlæge, og overvejelser bør omfatte den anatomiske placering af retinal læsion, syn i det kontralaterale øje og en patients immunologiske og virologiske status og respons på ART.

gentagne intravitreøse injektioner af ganciclovir eller foscarnet har vist sig at være effektive til vedligeholdelsesbehandling af CMV-retinitis i ukontrollerede tilfælde. På grund af risikoen for hypotoni og uveitis og den væsentligt øgede risiko for immungenvinding uveitis med intravitreal cidofovir bør intravitreal administration af cidofovir forbeholdes ekstraordinære tilfælde.64

CMV retinitis kræver et kronisk regime, indtil en stigning i CD4-celletal til >100 celler/mm3 som reaktion på ART er opretholdt i 3 til 6 måneder (AI).65

efter opløsning af det akutte CMV-syndrom og efter påbegyndelse af effektiv ART anbefales kronisk vedligeholdelsesbehandling ikke rutinemæssigt til CMV gastrointestinal sygdom, pneumonitis og sygdomme i centralnervesystemet, medmindre der er samtidig retinitis eller tilbagefald er forekommet (BII).

hvornår vedligeholdelsesbehandling skal stoppes

vedligeholdelsesbehandling kan seponeres sikkert hos voksne og unge med CMV-retinitis, hvis læsioner er blevet behandlet i mindst 3 til 6 måneder og er inaktive, og som har været vedvarende (dvs., 3-6 måneder) stigninger i CD4-celletællinger til >100 celler/mm3 som reaktion på ART (AII).4,66-72 sådanne beslutninger bør træffes i samråd med en øjenlæge. En 3% tilbagefaldsrate rapporteres hos patienter, hvis anti-CMV-behandling er afbrudt for immungendannelse, og intet niveau af CD4-celletal er absolut sikkert (tilbagefald er rapporteret ved CD4-celletal på 1250 celler/mm3). Hos alle patienter, for hvilke anti-CMV-vedligeholdelsesbehandling er afbrudt, bør oftalmologisk overvågning for tidlig påvisning af CMV-tilbagefald og for IRU udføres mindst hver 3.måned og periodisk efter immunrekonstitution (Aiii). Overvågning af CMV-viral belastning i blod har dårlig positiv forudsigelsesværdi for tilbagefald af retinitis og anbefales derfor ikke (BII).

tilbagefald af CMV-retinitis forekommer hyppigt hos patienter, hvis anti-CMV-vedligeholdelsesbehandling er afbrudt, og hvis CD4-antal er faldet til < 50 celler/mm3.73 derfor bør genoptagelse af vedligeholdelsesbehandling ske, når CD4-tallet er faldet til <100 celler/mm3 (AIII).

særlige overvejelser under graviditet

de diagnostiske overvejelser blandt gravide er de samme som for ikke-gravide kvinder. Indikationer for behandling af CMV-infektion under graviditet er de samme som for ikke-gravide HIV-inficerede voksne (Aiii). Ved retinal sygdom bør anvendelse af intravitreøse injektioner til lokal terapi overvejes i første trimester, hvis det er muligt, for at begrænse føtal eksponering for systemisk administrerede antivirale lægemidler (BIII). Systemisk antiviral behandling som diskuteret skal derefter startes efter første trimester.

Ganciclovir er embryotoksisk blandt kaniner og mus og teratogen (dvs.ganespalte, anophthalmia, aplastisk nyre og bugspytkirtel og hydrocephalus) hos kaniner.74-76 sikker anvendelse til human graviditet efter organtransplantation er rapporteret,74, 75 og anvendelse i sen graviditet til behandling af føtal CMV-infektion hos ikke-HIV-inficerede kvinder er også rapporteret.77

Foscarnet er forbundet med en stigning i skeletanomalier eller varianter hos rotter og kaniner. Der er ikke rapporteret om erfaring med anvendelse tidligt i graviditeten hos mennesker. En enkelt sagsrapport om brug i tredje trimester beskrev normalt spædbarnsresultat.78 da foscarnets toksicitet primært er renal, anbefales ugentlig overvågning af fostervandsvolumener ved hjælp af ultralyd efter 20 ugers drægtighed for at påvise oligohydramnios, hvis foscarnet anvendes.

Cidofovir er embryotoksisk og teratogent (dvs.meningomyelocele og skeletabnormiteter) blandt rotter og kaniner. Der er ikke rapporteret om erfaring med brug af cidofovir til human graviditet; anvendelse under graviditet anbefales ikke (Aiii).

på grundlag af begrænsede data, toksicitetsrapporter og undersøgelser og brugervenlighed af de forskellige lægemidler anerkendes valganciclovir som den valgte behandling under graviditet (BIII). Der er ikke rapporteret om nogen erfaring med brug af valganciclovir under graviditet hos mennesker, men bekymringerne forventes at være de samme som med ganciclovir. Fosteret skal overvåges ved Optælling af føtal bevægelse i tredje trimester og ved periodisk ultralydovervågning efter 20 ugers drægtighed for at se efter bevis for hydrops fetalis, der indikerer betydelig anæmi. Der findes ingen data til støtte for anvendelse af poolet eller CMV-specifikt intravenøst immunglobulin i denne kliniske situation.

primær infektion, reaktivering og reinfektion med forskellige CMV-stammer under graviditet79 kan alle føre til In utero transmission og medfødt CMV. Selvom ca.en tredjedel af nyfødte erhverver medfødt CMV-infektion efter primær infektion, erhverver kun ca. 1% til 2% af nyfødte CMV efter en tilbagevendende infektion hos HIV-uinficerede kvinder. Da >90% af HIV-inficerede gravide kvinder er CMV-antistofpositive i de fleste undersøgelser, forventes risikoen for symptomatisk infektion hos fosteret at være lav.80-84 nylige undersøgelser af HIV-eksponerede spædbørn antyder imidlertid, at antallet af medfødt CMV kan øges,lige fra 2% til 7%, 85, 86 med højere satser hos babyer født til mødre med CD4 <200 celler/mm3 og hos HIV-inficerede spædbørn. Maternal ART under graviditet har været forbundet med nedsat forekomst af perinatal/tidlig postnatal CMV og forekomst af relaterede kliniske symptomer blandt HIV-inficerede og HIV-eksponerede spædbørn.87

op til 90% af spædbørn, der er symptomatiske ved fødslen, vil have alvorlige langvarige problemer, herunder høretab, synshandicap, mental retardering og/eller kognitiv svækkelse, men kun 5% til 15% af asymptomatiske nyfødte er i fare for alvorlig langvarig svækkelse. Imidlertid er asymptomatisk medfødt CMV-infektion forbundet med høretab med sent begyndelse hos ikke-HIV-inficerede børn.88 hos kvinder med CMV-sygdom under graviditet skal fosteret overvåges ved periodisk ultralyd efter 20 ugers drægtighed, skønt kun omkring 5% til 25% af inficerede nyfødte fra studier i HIV-uinficerede populationer har ultralydsbevis for medfødt infektion (f.eks. cerebrale forkalkninger, forkalkninger i mave og lever, hydrops, mikrocefali, ventrikulomegali, ascites og ekkogen føtal tarm). Eventuelle ultralydsresultater, der er mistænkelige for medfødt CMV-infektion, bør bede om overvejelse af invasiv test (dvs.fostervandsprøve) til endelig diagnose. Selvom invasiv føtal test var forbundet med øgede satser for perinatal HIV-transmission i tidlige studier,89 nyere data antyder, at risikoen kan være minimal hos kvinder på effektiv ART og med ikke-detekterbare HIV-RNA-niveauer.89-91 henvisning til en maternel-føtal medicin specialist til evaluering, rådgivning og potentiel yderligere test anbefales.

hvis føtal CMV-infektion er bekræftet, er der ingen standardbehandling til In utero-behandling. Et ikke-randomiseret forsøg med CMV hyperimmun globulin antydede potentiel fordel ved passiv immunterapitil behandling af akut føtal CMV-infektion med nedsat forekomst af at have en symptomatisk nyfødt ved fødslen92 og regression af føtal cerebrale abnormiteter.93 imidlertid fandt en veldesignet, prospektiv, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse med relativt stor prøvestørrelse efterfølgende ingen fordel ved CMV hyperimmun globulin hos gravide kvinder.94 et større placebokontrolleret forsøg med CMV hyperimmun globulin er i øjeblikket i gang på NICHD maternelle føtale enheder i hele USA .

rutinemæssig screening for CMV-infektion under graviditet anbefales ikke i fravær af effektiv utero-terapi. Behandling af asymptomatisk maternel CMV-infektion under graviditet udelukkende for at forhindre spædbarnsinfektion er ikke indiceret (AIII).

1. Jabs da, Van Natta ML, Kempen JH, et al. Karakteristik af patienter med cytomegalovirus retinitis i en tid med højaktiv antiretroviral behandling. Am J Ophthalmol. Jan 2002;133 (1): 48-61. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11755839.
2. Dieterich DT, Rahmin M. Cytomegalovirus colitis i AIDS: præsentation hos 44 patienter og en gennemgang af litteraturen. J Erhverver Immun Defic Syndr. 1991; 4 Suppl 1: S29-35. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1848619.
3. Arribas JR, Storch GA, Clifford DB, TSELIS AC. Cytomegalovirus encephalitis. Ann Praktikant Med. Okt 1 1996;125(7):577-587. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8815757.
4. Jabs da, Van Natta ML, Holbrook JT, et al. Longitudinal undersøgelse af de okulære komplikationer af AIDS: 1. Okulære diagnoser ved tilmelding. Oftalmologi. April 2007;114(4):780-786. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17258320.
5. Chen MJ, Vittinghoff E, Hsu L. faldende forekomst af AIDS-definerende opportunistiske sygdomme: resultater fra 16 års befolkningsbaseret AIDS-overvågning. STØTTE. Feb 20 2013;27(4):597-605. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079812.
6. Jabs da, Van Natta ML, Thorne JE, et al. Kursus af cytomegalovirus retinitis i en tid med meget aktiv antiretroviral terapi: 2. Andet øje involvering og nethindeløsning. Oftalmologi. Dec 2004;111 (12): 2232-2239. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15582079.
7. Holland GN. AIDS og oftalmologi: det første kvart århundrede. Am J Ophthalmol. Mar 2008;145(3):397-408. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18282490.
8. Arribas JR., Clifford DB, Fichtenbaum CJ, Commins DL. Niveau af cytomegalovirus (CMV) DNA i cerebrospinalvæske hos personer med AIDS og CMV-infektion i centralnervesystemet. J Inficere Dis. August 1995;172(2):527-531. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7622897.
9. Dodt KK, Jacobsen PH, Hofmann B, et al. Udvikling af cytomegalovirus (CMV) sygdom kan forudsiges hos HIV-inficerede patienter ved CMV-polymerasekædereaktion og antigenemietesten. STØTTE. Mar 1997;11 (3): F21-28. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9147416.
10. O ‘ Neill D, Polis MA, et al. Manglende klinisk anvendelighed af cytomegalovirus blod-og Urinkulturer hos patienter med HIV-infektion. Ann Praktikant Med. Jan 1 1993;118(1):12-17. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8093214.
11. Rodrigues-Barradas MC, Stool E, Musher DM, et al. Diagnosticering og behandling af cytomegalovirus lungebetændelse hos patienter med AIDS. Clin Inficere Dis. Juli 1996;23(1):76-81. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8816133.
12. ulv GD, Spector SA. Diagnose af human cytomegalovirus sygdom i centralnervesystemet hos AIDS-patienter ved DNA-amplifikation fra cerebrospinalvæske. J Inficere Dis. Dec 1992;166 (6): 1412-1415. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1331254.
13. Deayton JR, Prof Sabin CA, Johnson MA, Emery VC, Vilson P, Griffiths PD. Betydningen af cytomegalovirusviræmi i risiko for sygdomsprogression og død hos HIV-inficerede patienter, der får højaktiv antiretroviral behandling. Lancet. Jun 26 2004;363(9427):2116-2121. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15220032.
14. Hu h, Jabs DA, Forman MS, et al. Sammenligning af cytomegalovirus (CMV) UL97 gensekvenser i blodet og glaslegemet hos patienter med erhvervet immundefekt syndrom og CMV retinitis. J Inficere Dis. Apr 1 2002;185(7):861-867. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11920309.
15. jabs da, Martin BK, Forman MS, Ricks MO, Cytomegalovirus R, Viral Resistensforskning G. Cytomegalovirus (CMV) blod-DNA-belastning, CMV retinitis progression og forekomst af resistent CMV hos patienter med CMV retinitis. J Inficere Dis. Aug 15 2005;192(4):640-649. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16028133.
16. Laine L, Bonacini M, Sattler F, Young T, Sherrod A. Cytomegalovirus og Candida esophagitis hos patienter med AIDS. J Erhverver Immun Defic Syndr. 1992;5(6):605-609. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1316961.
17. Spector SA, McKinley GF, Lalesari JP, et al. Oral ganciclovir til forebyggelse af cytomegalovirus sygdom hos personer med AIDS. Roche Cooperative Oral Ganciclovir Studiegruppe. N Engl J Med. Jun 6 1996;334(23):1491-1497. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618603.
18. Kendall MA, Andersen J, et al. Lav frekvens af CMV-endorgan-sygdom hos HIV-inficerede patienter på trods af lave CD4+ – celletællinger og CMV-viræmi: resultater af ACTG-protokol A5030. HIV Clin forsøg. Maj-Juni 2009;10(3):143-152. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632953.
19. Martin DF, Kuppermann BD, Ra, Palestine AG, Li H, Robinson CA. Oral ganciclovir til patienter med cytomegalovirus retinitis behandlet med et ganciclovir-implantat. Roche Ganciclovir Studiegruppe. N Engl J Med. Apr 8 1999;340(14):1063-1070. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10194235.
20. Kempen JH, Jabs da, Dunn JP, Vest SK, Tonascia J. Mortalitetsrisiko for patienter med cytomegalovirus retinitis og erhvervet immundefektsyndrom. Clin Inficere Dis. Nov 15 2003;37(10):1365-1373. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14583871.
21. undersøgelser af okulære komplikationer af ARGTACTG. Ganciclovir-implantatet plus oral ganciclovir versus parenteral cidofovir til behandling af cytomegalovirus retinitis hos patienter med erhvervet immundefektsyndrom: Ganciclovir cidofovir Cytomegalovirus Retinitis-forsøget. Am J Ophthalmol. April 2001;131(4):457-467. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11292409.
22. Musch DC, Martin DF, Gordon JF, Davis MD, Kuppermann BD. Behandling af cytomegalovirus retinitis med et ganciclovir-implantat med vedvarende frigivelse. Ganciclovir Implant Study Group. N Engl J Med. Jul 10 1997;337(2):83-90. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211677.
23. Martin DF, Sierra-Madero J, et al. Et kontrolleret forsøg med valganciclovir som induktionsterapi for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med. Apr 11 2002;346(15):1119-1126. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948271.
24. Kempen JH, Jabs DA, Dunn JP, Vest SK, Tonascia JA. Risiko for synstab hos patienter med cytomegalovirus retinitis og det erhvervede immundefektsyndrom. Arch Ophthalmol. April 2003;121(4):466-476. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12695243.
25. Foscarnet-Ganciclovir Cytomegalovirus Retinitis Forsøg. 4. Visuelle resultater. Undersøgelser af okulære komplikationer af AIDS Research Group i samarbejde med AIDS Clinical Trials Group. Oftalmologi. Juli 1994;101(7):1250-1261. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8035989.
26. B. P., Cope a, Et Al. Cytomegalovirus retinitis hos AIDS-patienter: indflydelse af cytomegaloviral belastning på respons på ganciclovir, tid til gentagelse og overlevelse. STØTTE. Nov 1996;10(13):1515-1520. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931786.
27. Jabs da, Ahuja a, Van Natta M, Dunn JP, Yeh s, undersøgelser af ARG ‘ s okulære komplikationer. Sammenligning af behandlingsregimer for cytomegalovirus retinitis hos patienter med AIDS i en tid med højaktiv antiretroviral behandling. Oftalmologi. Juni 2013;120(6):1262-1270. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419804.
28. Spector SA, k, Hsia K, Pilcher M, Stempien MJ. Plasma cytomegalovirus (CMV) DNA belastning forudsiger CMV sygdom og overlevelse hos AIDS-patienter. J Clin Invest. Jan 15 1998;101(2):497-502. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435323.
29. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta M, et al. Kursus af cytomegalovirus retinitis i en tid med meget aktiv antiretroviral terapi: femårige resultater. Oftalmologi. November 2010;117 (11): 2152-2161 e2151-2152. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20673591.
30. Ortega-Larrocea G, Espinosa E, Reyes-Teran G. Lavere forekomst og sværhedsgrad af cytomegalovirus-associeret immungendannelsesuveitis hos HIV-inficerede patienter med forsinket højaktiv antiretroviral behandling. STØTTE. Apr 29 2005;19(7):735-738. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821403.
31. Dubreuil-Lemaire ML, Gori A, Vittecok D, et al. Lenograstim til behandling af neutropeni hos patienter, der får ganciclovir for cytomegalovirusinfektion: et randomiseret, placebokontrolleret forsøg med AIDS-patienter. Eur J Hæmatol. Nov 2000;65 (5): 337-343. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11092465.
32. Kuritskies DR, Parenti D, afdeling DJ, et al. Filgrastim forebygger svær neutropeni og reducerer infektiv morbiditet hos patienter med fremskreden HIV-infektion: resultater af et randomiseret, multicenter, kontrolleret forsøg. G-CSF 930101 studiegruppe. STØTTE. Jan 1 1998;12(1):65-74. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9456256.
33. Nguyen DD, Kempen JH, Bolton SG, Dunn JP, Jabs da. Immungendannelse uveitis hos patienter med AIDS og cytomegalovirus retinitis efter højaktiv antiretroviral behandling. Am J Ophthalmol. Maj 2000;129(5):634-639. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10844056.
34. Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC, et al. Forekomst af immungenvindingsvitritis hos cytomegalovirus retinitis patienter efter påbegyndelse af vellykket højaktiv antiretroviral behandling. J Inficere Dis. Mar 1999;179(3):697-700. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9952380.
35. Robinson MR, Reed G, Csaky KG, Polis MA, Hvidkop SM. Immun-recovery uveitis hos patienter med cytomegalovirus retinitis, der tager højaktiv antiretroviral behandling. Am J Ophthalmol. Juli 2000;130 (1): 49-56. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004259.
36. KARAVELLAS MP, Song M, Macdonald JC, Freeman. Langsigtede posterior og anterior segment komplikationer af immun recovery uveitis forbundet med cytomegalovirus retinitis. Am J Ophthalmol. Juli 2000;130 (1): 57-64. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004260.
37. Kempen JH, Min YI, Freeman et al. Risiko for immungendannelse uveitis hos patienter med AIDS og cytomegalovirus retinitis. Oftalmologi. April 2006;113(4):684-694. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16581429.
38. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta ML, et al. Langsigtede resultater af Cytomegalovirus Retinitis i æraen med moderne Antiretroviral terapi: resultater fra en amerikansk kohorte. Oftalmologi. Jul 2015;122 (7):1452-1463. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25892019.
39. Jabs da, Jingard JR, de Bustros S, De Miranda P, Saral R, Santos GV. BV B759U til cytomegalovirus retinitis: intraokulær lægemiddelindtrængning. Arch Ophthalmol. Oktober 1986;104(10):1436-1437. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3021090.
40. Morrison VL, jeg, LaBree LD, Kayicioglu OO, Freeman. Intravitreal triamcinolonacetonid til behandling af immungendannelse uveitis makulært ødem. Oftalmologi. Februar 2007; 114(2):334-339. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270681.
41. Alvarado-De La Barrera C, Reyes-Teran G. Foreslået klinisk case definition for cytomegalovirus-immun recovery retinitis. Clin Inficere Dis. Jul 15 2014;59(2):298-303. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771331.
42. Holland GN, Vaudau JD, Shiramisu KM, et al. Egenskaber ved ubehandlet AIDS-relateret cytomegalovirus retinitis. II. resultater i æraen med meget aktiv antiretroviral terapi (1997 til 2000). Am J Ophthalmol. Jan 2008;145(1):12-22. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18154751.
43. Kuppermann BD, Flores-Aguilar M, Et Al. Intravitreal ganciclovirkoncentration efter intravenøs administration hos AIDS-patienter med cytomegalovirus retinitis: konsekvenser for terapi. J Inficere Dis. Dec 1993;168 (6): 1506-1509. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8245536.
44. Arevalo JF, Capparelli EV, et al. Intravitreøse og plasmakoncentrationer af ganciclovir og foscarnet efter intravenøs behandling hos patienter med AIDS og cytomegalovirus retinitis. J Inficere Dis. Oktober 1995;172(4):951-956. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7561215.
45. kombinationsbehandling med foscarnet og ganciclovir versus monoterapi til behandling af recidiverende cytomegalovirus retinitis hos patienter med AIDS. Cytomegalovirus Genbehandling Forsøg. Studierne af okulære komplikationer af AIDS Research Group i samarbejde med AIDS Clinical Trials Group. Arch Ophthalmol. Jan 1996;114(1):23-33. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8540847.
46. Jabs da, Enger C, Dunn JP, Forman M. Cytomegalovirus retinitis og viral resistens: ganciclovirresistens. CMV Retinitis og Viral resistens studiegruppe. J Inficere Dis. Mar 1998;177 (3): 770-773. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9498461.
47. Jabs DA, Enger C, Forman M, Dunn JP. Forekomst af foscarnetresistens og cidofovirresistens hos patienter behandlet for cytomegalovirus retinitis. Cytomegalovirus Retinitis og Viral resistens studiegruppe. Antimicrob-Midler Kemother. Sep 1998;42 (9): 2240-2244. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9736542.
48. jabs da, Martin BK, Forman MS, et al. Mutationer, der giver ganciclovirresistens i en kohorte af patienter med erhvervet immundefektsyndrom og cytomegalovirus retinitis. J Inficere Dis. Jan 15 2001;183(2):333-337. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120934.
49. Emery VC, Griffiths PD. Forudsigelse af cytomegalovirus belastning og resistensmønstre efter antiviral kemoterapi. Proc Natl Acad sci USA. Jul 5 2000;97(14):8039-8044. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10859361.
50. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M, Hubbard L. Cytomegalovirus retinitis og viral resistens: 3. Kultur resultater. CMV Retinitis og Viral resistens studiegruppe. Am J Ophthalmol. Oktober 1998;126(4):543-549. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780099.
51. jabs DA, Chou s, et al. Mutationer, der giver foscarnetresistens i en kohorte af patienter med erhvervet immundefektsyndrom og cytomegalovirus retinitis. J Inficere Dis. Mar 1 2003;187(5):777-784. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12599051.
52. Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA, Cytomegalovirus R, Viral Resistensundersøgelse G. Ændring over tid i forekomsten af ganciclovirresistens hos patienter med cytomegalovirus retinitis. Clin Inficere Dis. Apr 1 2007;44(7):1001-1008. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17342657.
53. Chou s, Erice A, Jordan MC, et al. Analyse af UL97-phosphotransferasekodningssekvensen i kliniske cytomegalovirusisolater og identifikation af mutationer, der giver ganciclovirresistens. J Inficere Dis. Mar 1995;171 (3): 576-583. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7876604.
54. Chou s, Guentel s, Michels KR, minearbejder RC, trak VL. Hyppighed af ul97 phosphotransferasemutationer relateret til ganciclovirresistens i kliniske cytomegalovirusisolater. J Inficere Dis. Juli 1995;172(1):239-242. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7797920.
55. Smith IL, Cherrington JM, Jiles RE, Fuller MD, Freeman, Spector SA. Cytomegalovirusresistens på højt niveau over for ganciclovir er forbundet med ændringer i både UL97-og DNA-polymerasegener. J Inficere Dis. Juli 1997;176(1):69-77. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9207351.
56. Chou s, Lurain NS, Thompson KD, minearbejder RC, trak VL. Viral DNA-polymerasemutationer forbundet med lægemiddelresistens i humant cytomegalovirus. J Inficere Dis. Jul 1 2003;188(1):32-39. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12825168.
57. Chou s, Van Vichel LC, Lichy HM, Marousek GI. Fænotypebestemmelse af cytomegalovirus lægemiddelresistensmutationer ved anvendelse af rekombinante vira, der inkorporerer et reportergen. Antimicrob-Midler Kemother. Juli 2005;49(7):2710-2715. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15980340.
58. ulv GD, Smith IL, Lee DJ, Freeman, Flores-Aguilar M, Spector SA. Mutationer i humant cytomegalovirus UL97-gen giver klinisk resistens over for ganciclovir og kan påvises direkte i patientplasma. J Clin Invest. Jan 1995;95(1):257-263. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7814623.
59. Vitravene-studie G. randomiserede dosissammenligningsundersøgelser af intravitreous fomivirsen til behandling af cytomegalovirus retinitis, der har reaktiveret eller er vedvarende aktiv på trods af andre terapier hos patienter med AIDS. Am J Ophthalmol. April 2002;133(4):475-483. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11931781.
60. jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Cytomegalovirus R, Viral Resistensundersøgelse G. Påvisning af ganciclovirresistens hos patienter med AIDS og cytomegalovirus retinitis: korrelation af genotypiske metoder med viral fænotype og klinisk resultat. J Inficere Dis. Jun 15 2006;193(12):1728-1737. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16703517.
61. jabs da, Martin BK, Forman MS, et al. Cytomegalovirus resistens over for ganciclovir og kliniske resultater hos patienter med cytomegalovirus retinitis. Am J Ophthalmol. Jan 2003;135(1):26-34. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504693.
62. jabs da, Martin BK, Forman MS, Cytomegalovirus R, Viral Resistensforskning G. Dødelighed forbundet med resistent cytomegalovirus blandt patienter med cytomegalovirus retinitis og AIDS. Oftalmologi. Jan 2010;117(1):128-132 e122. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818505.
63. AIDS Clinical Trials Group (ACTG) SoocoAF-GCRTR, design og metoder. AIDS kliniske forsøg gruppe (ACTG),. Undersøgelser af okulære komplikationer af AIDS Foscarnet-Ganciclovir Cytomegalovirus Retinitis forsøg: 1. Rationale, design og metoder. AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Kontrol Clin Forsøg. Februar 1992;13(1):22-39. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1315661.
64. Taskintuna I, Rahhal FM, Rao NA, et al. Bivirkninger og obduktionsresultater efter intravitreøs cidofovir (HPMPC) behandling hos patienter med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Oftalmologi. Nov 1997;104 (11): 1827-1836; diskussion 1836-1827. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9373113.
65. Holbrook JT, Colvin R, van Natta ML, et al. Evaluering af de amerikanske folkesundhedstjenesters retningslinjer for seponering af anticytomegalovirusbehandling efter immungendannelse hos patienter med cytomegalovirus retinitis. Am J Ophthalmol. Oktober 2011;152(4):628-637 e621. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21742304.
66. Tural C, Romeu J, Sirera G, et al. Langvarig remission af cytomegalovirus retinitis uden vedligeholdelsesbehandling hos humane immundefektvirusinficerede patienter. J Inficere Dis. April 1998;177(4):1080-1083. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9534987.
67. Vrabec TR, Baldassano VF, hvidkål SM. Seponering af vedligeholdelsesbehandling hos patienter med hvilende cytomegalovirus retinitis og forhøjede CD4+ – tal. Oftalmologi. Juli 1998;105(7):1259-1264. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9663231.
68. Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, KARAVELLAS MP, Reed JB, Freeman VR. Manglende reaktivering af cytomegalovirus (CMV) retinitis efter ophør af CMV-vedligeholdelsesbehandling hos AIDS-patienter med vedvarende forhøjelser i CD4 T-celler som respons på højaktiv antiretroviral behandling. J Inficere Dis. Maj 1998;177(5):1182-1187. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593001.
69. hvidkål SM, Fortin E, Lindblad AS, et al. Seponering af anticytomegalovirusbehandling hos patienter med HIV-infektion og cytomegalovirus retinitis. JAMA. Nov 3 1999;282(17):1633-1637. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553789.
70. Jabs DA, Bolton SG, Dunn JP, Palæstina AG. Seponering af anticytomegalovirusbehandling hos patienter med immunrekonstitution efter antiretroviral kombinationsbehandling. Am J Ophthalmol. Dec 1998;126 (6): 817-822. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860006.
71. Jouan M, gemmer M, Tubiana R, et al. Seponering af vedligeholdelsesbehandling for cytomegalovirus retinitis hos HIV-inficerede patienter, der får højaktiv antiretroviral behandling. STØTTE. Jan 5 2001;15(1):23-31. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11192865.
72. Raboud J, Angel JB, et al. Langsigtet opfølgning af en kohorte af HIV-inficerede patienter, der ophørte med vedligeholdelsesbehandling for cytomegalovirus retinitis. HIV Clin forsøg. Jan-Feb 2006; 7 (1): 1-9. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632459.
73. Torriani FJ, Freeman, Macdonald JC, et al. CMV-retinitis gentager sig efter ophør af behandlingen ved virologiske og immunologiske svigt i potent antiretroviral behandling. STØTTE. Jan 28 2000;14(2):173-180. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10708288.
74. Ofte stillede spørgsmål AS, Klug a, Merker HJ, Chahoud I. Ganciclovir inducerer reproduktionsfarer hos hanrotter efter kortvarig eksponering. Toksikol. Sep 1997;16 (9): 505-511. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9306137.
75. Miller BV, TK, Goss JA, Mostello DJ, Holcomb, Jr., Brennan DC. Nyretransplantation en uge efter undfangelsen. Transplantation. Dec 15 1995;60(11):1353-1354. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8525535.
76. MD. Fravær af teratogenicitet af oral ganciclovir anvendt under tidlig graviditet hos en levertransplantationsmodtager. Transplantation. Mar 15 1999;67(5):758-759. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10096536.
77. Adler SP, Nigro G, Pereira L. nylige fremskridt inden for forebyggelse og behandling af medfødte cytomegalovirusinfektioner. Semin Perinatol. Februar 2007; 31(1):10-18. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17317422.
78. Alvares-McLeod A, Havlik J, trak KE. Foscarnet behandling af genital infektion på grund af acyclovir-resistent herpes virus type 2 i en gravid patient med AIDS: case report. Clin Inficere Dis. Oktober 1999; 29(4):937-938. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10589917.
79. Yamamoto AY, Mussi-Pinhata MM, Boppana SB, et al. Human cytomegalovirus reinfektion er forbundet med intrauterin transmission i en stærkt cytomegalovirus-immun moderpopulation. Er J Obstet Gynecol. Mar 2010;202(3):297 e291-298. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20060091.
80. Stagno S, Pass RF, Cloud G, et al. Primær cytomegalovirusinfektion under graviditet. Forekomst, overførsel til foster og klinisk resultat. JAMA. Okt 10 1986;256(14):1904-1908. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3020264.
81. Kovacs a, Schluchter M, Easley K, et al. Cytomegalovirusinfektion og HIV-1 sygdomsprogression hos spædbørn født af HIV-1-inficerede kvinder. Pædiatriske pulmonale og kardiovaskulære komplikationer af vertikalt overført HIV-infektion studiegruppe. N Engl J Med. Jul 8 1999;341(2):77-84. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395631.
82. Piot P, McCormick JB, et al. Serologiske og immunologiske undersøgelser hos patienter med AIDS i Nordamerika og Afrika. Den potentielle rolle af infektiøse agenser som cofaktorer i human immundefektvirusinfektion. JAMA. Maj 15 1987;257(19):2617-2621. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3494857.
83. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Figueiredo LT, Cervi MC, Duarte G. medfødt og perinatal cytomegalovirusinfektion hos spædbørn født af mødre inficeret med human immundefektvirus. J Pediatr. Februar 1998; 132(2):285-290. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9506642.
84. Yu MD, Leeds LJ, et al. Epidemiologiske egenskaber ved cytomegalovirusinfektion hos mødre og deres spædbørn. Er J Obstet Gynecol. Maj 1988;158(5):1189-1195. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2835906.
85. Duryea EL, Sanches PJ, Sheffield JS, et al. Human immundefektvirusinfektion hos moderen og medfødt overførsel af cytomegalovirus. Pediatr Inficere Dis J. Oktober 2010;29 (10): 915-918. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20431424.
86. Guibert G, Chenadec J, et al. Nedsat risiko for medfødt cytomegalovirusinfektion hos børn født af HIV-1-inficerede mødre i en tid med meget aktiv antiretroviral behandling. Clin Inficere Dis. Jun 1 2009;48(11):1516-1525. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388872.
87. Frederick T, Homans J, Spencer L, et al. Effekten af prænatal højaktiv antiretroviral behandling på overførsel af medfødt og perinatal/tidlig postnatal cytomegalovirus blandt HIV-inficerede og HIV-eksponerede spædbørn. Clin Inficere Dis. September 2012;55 (6): 877-884. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22675157.
88. fjerkræ KB, Boppana SB. Medfødt cytomegalovirus (CMV) infektion og høretab. J Clin Virol. Februar 2006; 35(2):226-231. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16386462.
89. Mandelbrot L, Mayauks MJ, Bongain A, et al. Obstetriske faktorer og overførsel fra mor til barn af human immundefektvirus type 1: De franske perinatale kohorter. Serogest fransk pædiatrisk HIV-infektion studiegruppe. Er J Obstet Gynecol. Sep 1996;175 (3 Pt 1): 661-667. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8828431.
90. Ekoukou D, Khuong-Josses MA, Ghibaudo N, Mechali D, Rotten D. fostervandsprøve hos gravide HIV-inficerede patienter. Fravær af viral transmission fra mor til barn i en række udvalgte patienter. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Oktober 2008;140(2):212-217. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18584937.
91. Maikes V, Garcia-Tejedor A, Perales a, Cordoba J, Esteban RJ. HIV-påvisning i fostervandsprøver. Amniocentese kan udføres hos HIV-gravide kvinder? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Jun 10 2003;108(2):137-141. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12781400.
92. Nigro G, Adler SP, La Torre R, bedste AM, medfødt Cytomegalovirus samarbejdende G. passiv immunisering under graviditet for medfødt cytomegalovirusinfektion. N Engl J Med. Sep 29 2005;353(13):1350-1362. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192480.
93. Nigro G, Torre RL, Pentimalli H, et al. Regression af føtal cerebrale abnormiteter ved primær cytomegalovirusinfektion efter hyperimmunoglobulinbehandling. Prenat Diagn. Juni 2008;28(6):512-517. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18509871.
94. Revello MG, Guerra B, et al. Et randomiseret forsøg med hyperimmun globulin for at forhindre medfødt cytomegalovirus. N Engl J Med. Apr 3 2014;370(14):1316-1326. Tilgængelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24693891.