diskussion
etiologien af denne patienttilfælde forbliver ukendt. Det mindre subdural hæmatom kunne have været resultatet af et anfald sekundært til patientens selvslående adfærd. Det antages at have en dosisrelateret anfaldsrisiko, og denne ætiologi kan ikke udelukkes. Anfald, der er forbundet med closapindosis, er ikke altid synlige, og de har heller ikke klassisk præsentation; temporale lobbeslag kan fremstå som unormal eller mærkelig opførsel.5 vores patient tog 1.400 mg closapin dagligt; closapindosis større end 600 mg/dag er traditionelt blevet accepteret som en klinisk tærskel med øget risiko for anfald forventet ud over denne dosis.6 Men den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) etablerede den maksimale daglige dosis af closapin til at være 900 mg, og advarede om, at anfald stadig kan forekomme ved lavere doser. Det terapeutiske referenceområde for closapin er 350 til 600 ng/mL.1 høje serumniveauer (> 1.000 ng / mL) har været forbundet med øget risiko for krampeanfald; imidlertid var vores patients seneste niveau 628ng / mL, hvilket ikke er over denne tærskel.7 der er efter vores viden ingen rapporter om udfældende anfald.
Closapins multireceptor-handlingsprofil synes at redegøre for abstinenssymptomer med en række foreslåede mekanismer: serotonerg indflydelse, forbedret dopaminerg følsomhed, involvering af D4-receptorer, kolinerge rebound og mulig gamma-aminosmørsyre (GABA) – ergisk involvering.8 omfanget af abstinenssymptomer er rapporteret at forekomme hurtigere og mere alvorligt end dem, der kan opstå efter ophør af første generations antipsykotika (FGA).2
serotoninsyndrom, der er forbundet med seponering af closapin, kan skyldes pludselig seponering af 5-HT2A-antagonisme.9 symptomerne på serotoninsyndrom inkluderer, men er ikke begrænset til, klonus, hyperrefleksi, agitation, rastløshed, forvirring, muskelstivhed og diaphorese. Livstruende tegn og symptomer på serotoninsyndrom omfatter høj feber, krampeanfald, uregelmæssig hjerterytme og bevidstløshed. En teoretisk mekanisme for disse symptomer kan være, at den pludselige seponering af closapin forårsager et fald i 5-HT2A-antagonisme, hvilket resulterer i en opregulering af 5-HT2A-receptoren. 10 beskrev en patient med avanceret Parkinsons sygdom, der præsenterede symptomer på serotoninsyndrom ved pludselig seponering af closapin. Patientens symptomer forsvandt med cyproheptadin, en potent antihistamin-og serotoninantagonist med antikolinerge virkninger, hvilket antyder serotonerg rebound som en mulig forklaring på patientens symptomer.10
hurtig seponering af closapin er rapporteret at forårsage rebound psykose og forværring af symptomer inden for 24 Til 48 timer efter lægemiddelophør.4 det hurtige tilbagefald af psykose efter seponering af closapin menes at være forbundet med forbedret dopaminfølsomhed, der involverer opregulering af D4-receptorer, for hvilke closapin har høj affinitet.2,11,12 de mest almindeligt rapporterede symptomer inkluderer auditive hallucinationer, forfølgelsestanker og selvmordsforsøg.11 Seponeringsinduceret forbedret følsomhed af dopaminreceptorer kan føre til forværring af sværhedsgraden af den mentale sygdom med udseendet af nye og mere komplekse symptomer.13 Closapins lave D2-affinitet kan resultere i, at det “løst” bundne lægemiddel let fortrænges af endogen dopamin, når lægemidlet ophører, hvilket kan forårsage et hurtigt tilbagefald af psykose.2,14 Meltser15 rapporterede, at cyproheptadin var effektivt til at lindre sådanne psykotiske tilbagefald, hvilket tyder på, at disse symptomer kunne relateres til overdreven stimulering af 5-HT2-receptorerne.15
på baggrund af disse foreslåede farmakodynamiske konsekvenser bør patienten dækkes for kolinerge rebound, hvis det er nødvendigt med en pludselig seponering.4 kolinerge rebound eller tilbagetrækning af de antikolinerge virkninger af closapin skyldes closapins unikt potente antimuskarinaktivitet.16 perifer kolinerge rebound producerer kvalme, opkastning, diaforese og rhinitis, mens mild central kolinerge rebound producerer rastløshed og søvnløshed.16 personer med højere serumkoncentrationer kan have brug for høje doser antikolinerg medicin for at forhindre delirium og andre rebound-symptomer. Teorien om, at kolinerg rebound er ansvarlig for størstedelen af abstinenssymptomerne, understøttes af rapporter om vellykket anvendelse af antikolinerge midler, især triheksyfenidyl, til behandling af lignende syndromer.13 De Leon et al17 behandlede effektivt to patienter efter abrupt seponering af closapin med 1 mg triheksyfenidyl pr.40 mg closapin for at afbøde de nye kolinerge symptomer.
Catatonia er også blevet rapporteret efter abrupt seponering.18 det antydes, at serotonerg hyperaktivitet, der er forbundet med kolinerg rebound, er involveret i patogenesen af katatoni relateret til tilbagetrækning af closapin. Det katatoniske syndrom er endda blevet rapporteret efter manglende en eller to doser af closapin. En sådan katatoni er rapporteret at forsvinde inden for syv dage efter genindførelse af closapin, hvilket understøtter teorien om en closapin-tilbagetrækningstilstand. Den rapporterede vellykkede behandling af katatoni med SGAs, herunder closapin, olansapin og risperidon, antyder yderligere en mulig rolle af 5-HT2-antagonisme i behandlingen af katatoni og serotonerg hyperaktivitet i katatoniens patofysiologi.19-21 en sagsrapport fra Bilbily et al22 antydede, at dysregulering af GABA-receptorer kan bidrage til katatoni.Deres resultater tyder på, at GABA kan være en GABA-agonist, og at pludselig seponering af GABA kan forklare et pludseligt fald i GABA-aktivitet og udviklingen af katatoniske symptomer. Den rapporterede behandling for katatoni, der er sekundær til seponering af closapin, er seponering af closapin og/eller genoptagelse af closapin. Pludselig tilbagetrækning fra GABA-ergiske midler vides at forårsage anfaldsaktivitet.23 Den foreslåede GABA-aktivitet af closapin understøtter mulig anfaldsaktivitet fra hurtig seponering af closapin.
hvis det ønskes, skal behandlingen gradvist tilspidses over flere uger (50 mg/uge) i stedet for pludselig seponeres.8 langsom off-titrering foretrækkes, hvis det er muligt, for at undgå abstinenssyndromer.4 for at forhindre tilbagefald af psykose går nogle ind for at starte et nyt antipsykotisk middel i terapeutisk dosis, før seponering af closapin er afsluttet. Der er ingen fastlagte retningslinjer for, hvilke antipsykotika man skal vælge; imidlertid kan et antipsykotisk middel med høj antikolinerg aktivitet forhindre abstinenssymptomer.16 i nødstilfælde, såsom svær neutropeni, ville pludselig seponering kræve nøje overvågning på et hospital med samtidig dækning for kolinerge rebound. Forud for de reviderede retningslinjer for risikoevaluerings-og afbødningsstrategier (REMS) var kravene til pludselig seponering mere almindeligt baseret på lave absolutte neutrofiltal (ANC) og hvide blodlegemer (leukocyttal) tærskelværdier. Disse nye FDA-sponsorerede retningslinjer for overvågning tilbyder nu en mere fleksibel fortolkning af en persons ANC ved baseline og ændringer rapporteret under igangværende behandling.24
begrænsninger. Der er flere potentielle confounders, der skal overvejes, når man foreslår tilpasning af anfaldet, der opstod hos denne patient med seponering. De primære confounders inkluderer, men er ikke begrænset til, patientens flere hændelser med højt serumkalium og dehydrering, forstoppelse med fækal påvirkning og behandling med valproat til forebyggelse af anfald, mens de får højdosis-behandling. Af yderligere bekymring var de mutlple episoder af ortostase, hvilket kunne have ført til et uobserveret fald, patientens forsøg på selvskading og observationen af ansigtsfald, der blev bemærket efter en CT-scanning, afslørede et subdural hæmatom. Selvom denne sag fremhæver robuste forklaringer på de potentielle negative neurofysiologiske konsekvenser af pludselig seponering af closapin, kan vi ikke med fuld tillid sige, at det, der skete i dette fags tilfælde, virkelig var et abstinensanfald.