Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) ved H3-receptoren, der styrer den elektrisk inducerede sammentrækning af marsvin ileum eller ved hjernen H3-receptor mærket med iodoproksyfan. Ciproksifan viste mindst 3 størrelsesordener lavere styrke ved forskellige aminerge receptorer undersøgt i funktionelle eller bindende tests. In vivo førte måling af lægemiddelplasmaniveauer ved hjælp af en ny radioreceptoranalyse hos mus, der modtog ciproksifan p.O. eller i.V., til et oralt biotilgængelighedsforhold på 62%. 100% histaminomsætningshastighed og steady state-niveau oftele-methylhistamin med en ED50 på 0,14 mg/kg. H3-receptoragonist induceret forøgelse af vandforbruget hos rotter med og ID50 på 0,09 liter 0,04 mg/kg, dvs.hos katte inducerede ciproksifan (0,15–2 mg/kg, p. o.) markante tegn på neokortikal elektroencefalogramaktivering manifesteret ved forbedret hurtigrytmetæthed og en næsten total vækkende tilstand. Hos rotter forbedrede ciproksifan opmærksomheden som evalueret i five-choice-opgaven udført ved hjælp af en kort stimulusvarighed. Ser ud til at være en oralt biotilgængelig, ekstremt potent og selektiv H3-receptorantagonist, hvis årvågenhed – og opmærksomhedsfremmende virkninger er lovende for terapeutiske anvendelser i aldringsforstyrrelser.