Kronisk toksicitet

systemisk toksicitet

akut systemisk toksicitet: dette er den foreløbige in vivo-test, der anbefales til enhver implanterbar enhed. Generelt anvendes mus i dette assay, men rotter kan også bruges. Der anvendes mindst fem dyr af begge køn (medmindre den kliniske anvendelse af udstyret er specifik for et bestemt køn) pr.gruppe. Dyr injiceres med en polær (ved IV-rute) og ikke-polær ekstrakt (ved IP-rute) af enheden. Kontrolgruppen får polære/ikke-polære opløsningsmidler alene. Dyr undersøges for kropsvægt, ændringer i hud eller pels, øjne, slimhinder, unormal åndedræt og negative symptomer som udmattelse, kramper eller død. Dyr observeres straks 24, 48 og 72 timer efter injektion. En test betragtes som en fejl, og udstyret klassificeres som giftigt, hvis to eller flere dyr dør eller udviser uønskede kliniske symptomer eller viser tab af kropsvægt på 10% eller mere. Hvis et dyr viser unormale kliniske symptomer, og et forsøgsdyr viser Grove tegn på toksicitet eller dør, kan testen gentages med 10 test-og 10 kontroldyr. Afhængig af omfanget af testartikelinduceret toksicitet, yderligere hæmatologi og histopatologiske parametre kan føjes til undersøgelsesdesignet.

eksempler på akut systemisk toksicitet: et af ingredienserne i kontaktlinser er methacrylatmonomeren. Mængden af methacrylsyre i kontaktlinser anslås er omkring 6 ppm. For at vurdere akut systemisk toksicitet blev methacrylsyre opløst i sesamolie, og mus blev injiceret IP i doser på 0,6, 6,0, 60 eller 600 ppm. Resultaterne viste ingen unormale kliniske symptomer ved 2, 8, 24, 48 eller 72 timer i nogen af de behandlede grupper .

subakut toksicitet: varigheden af denne test kan være 14 daglige på hinanden følgende injektioner af testartikelekstrakter ad IP-eller IV-vej hos gnavere. Alternativt kan testartiklen implanteres i dyrene i op til 28 dage, og dyrevævene analyseres for eventuelle systemiske toksicitetsparametre.

eksempler på subakut toksicitet: Bioabsorberbare polymerer anvendes i stigende grad til vedvarende lægemiddelafgivelse, så lægemidlet udøver sine virkninger på de lokaliserede væv og sparer således den systemiske toksicitet. I en subakut toksicitetsundersøgelse blev rotter implanteret med bioabsorberbar polyesteranhydrid ricinoleinsyre (RA) ved subkutan (SC), intramuskulær (IM) og intrakraniel (IC) metoder. Der var ingen tegn på systemisk toksicitet eller polymerinducerede læsioner hos nogen af de behandlede dyr. På nogle af implantationsstederne i SC-eller IM-grupperne var der tegn på typisk fremmedlegemsreaktion på biomateriale, som blev efterfulgt af vævsreparation. Hos nogle IC-behandlede dyr var der mild, men forbigående betændelse i gliaceller på dag 14 og 21. Samlet set viste undersøgelsen, at den bioabsorberbare polymer er biokompatibel og ikke-toksisk .

testparametrene, der skal evalueres, inkluderer daglig/ugentlig kropsvægt, kliniske tegn, hæmatologi, serumkemi, organhistologi osv. I tilfælde af implanteret testartikel, indsamle prøver under obduktion til evaluering af lokale vævseffekter på implantationsstederne ved histopatologi. Dette vil medvirke til at reducere tid og omkostninger til at gennemføre en separat implantationstest.

eksempler på kronisk systemisk toksicitet: knogletab opstår på grund af knoglebrud, udvikling af knogletumorer eller osteoporose. En af behandlingsmulighederne er at injicere det bioaktive knoglefremkaldende materiale (BBIM), såsom kollagenstilladser. For at evaluere den potentielle toksicitet blev der i en 6-måneders kronisk systemisk toksicitetsundersøgelse implanteret grupper af rotter subkutant på hver side af rygsøjlen med BBIM-blokke (hver 0,5 liter 0,5 liter 0,5 cm). Kontrolgruppen blev fusket. Ved ophør blev forskellige organer såsom lever, milt, nyre, binyre, hjerte, thymus, testis og hjerne eksplanteret. Vådorganvægten og histopatologidataene viste ikke signifikante forskelle sammenlignet med kontrolgruppen. Blodet opsamlet fra disse dyr blev analyseret for rutinemæssige hæmatologiske parametre såsom hvide, røde blodlegemer og blodpladetællinger, gennemsnitligt korpuskulært volumen, hæmatokrit og protrombintid. Tilsvarende indbefatter de kliniske kemiparametre alaninaminotransferase, glucose, urinstof, bilirubin, triglycerider osv. Resultaterne viste ingen signifikante forskelle mellem de behandlede og kontrolgrupper, hvilket indikerer, at det knoglebioaktive materiale er ugiftigt, biokompatibelt og sikkert til human brug .

Materialemedieret Kaninpyrogenassay: en pyrogen er et stof, der, når det indføres i en patients blodbane, producerer feber. Pyrogener afledt af cellevæggene i gramnegative bakterier kaldes endotoksiner, som normalt påvises under rutinemæssig mikrobiologisk test af medicinsk udstyr ved hjælp af Lal (limulus amoebocytlysat) test. Kaninpyrogenanalysen kan påvise både endotoksin-og ikke-endotoksinrelaterede pyrogener, mens Lal-testen kun er specifik for endotoksiner. Nogle stoffer produceret af gram-positive bakterier er vanskelige at påvise i LAL-testen og er ikke reaktive i kaninpyrogen-testen, men forårsager feber, betændelse og aseptisk peritonitis hos patienter. Disse ikke-endotoksinpyrogener er kendt som peptidoglycaner og kan påvises ved plasmatesten for silkeormslarver; deres bivirkninger hos patienter vides at være medieret af IL-6 og TNF-RUR .

eksempler på Materialemedierede pyrogener: Feber er en normal adaptiv fysiologisk respons fra hjernen til pyrogen stimuli. En almindelig materialemedieret nonendotoksinpyrogen inkluderer 2 -, 4-dinitrophenol injiceret i en dosis på 20 mg/kg induceret pyrogen respons hos hankaniner . På samme måde frembragte interferon (10-2 til 10-6 liter) eller dets induktor polyriboinosinsyre–polyribocytidylsyre (poly i: C) ved 0,012–12 liter et dosisafhængigt pyrogenrespons hos kaniner .