koffein: en årsag til insulinresistens?

koffein er uden tvivl det mest forbrugte stof i det vestlige samfund. Det årlige verdensforbrug af kaffe overstiger 4 millioner tons. Koffein udgør 1-2% af ristede kaffebønner og er til stede i mange over-the-counter præparater til behandling af kulde og allergi, hovedpine, diuretika og stimulanser. Generelt antages en kop kaffe at indeholde 100 mg koffein, og læskedrikke indeholder 10-50 mg koffein pr.12-ounce servering. Indbygger gennemsnit 200 mg / dag, men i nogle lande kan den overstige 400 mg/dag (1). Der har derfor været stor interesse for at definere virkningsmekanismen for koffein og bestemme de sundhedsmæssige konsekvenser af dets forbrug. Der er gjort fremskridt på begge konti, men ikke uden kontroverser.

det er nu tydeligt, at koffein virker som en antagonist af adenosinreceptorer (1,2). Kun koncentrationer, der når toksiske virkninger, er effektive til at øge intracellulært calcium eller hæmme cykliske nukleotidphosphodiesteraser (1), de alternative virkningsmekanismer. Koffein (1,3,7-trimethylksanthin) og den nært beslægtede theophyllin (1,3-dimethylksanthin) er relativt dårlige adenosinreceptorantagonister, med EC50-værdier i det lave område af rpmol/l. Disse koncentrationer opnås imidlertid let under sædvanligt koffeinforbrug. I eksperimentelle undersøgelser hos mennesker er en oral dosis koffein ved 250 mg t. i.d. 5-7 kopper kaffe/dag), som er veltolereret, producerede plasmakaffeinkoncentrationer på over 40 liter / l (2) og plasmakoncentrationer af paraksantin (1,7 liter), den vigtigste metabolit af koffein, af 20 liter/l. Paraksantin er lige så potent som koffein i blokering af adenosinreceptorer (2) og producerer lignende kardiovaskulære virkninger hos mennesker (3). Koffein er en ikke-selektiv adenosinreceptorantagonist, selvom den er mere potent ved A2A-receptorer (KD 2.4, og mindre potente ved A3-receptorer (80, i forhold til A1 (12, i forhold til L) og A2B (13, i forhold til L) (1).

når det er indtaget, fordeles koffein bredt i hele kroppen. Niveauer fundet i hjernen er sammenlignelige med dem i plasma (4), og koffein krydser let placenta og findes også i modermælk (5). Der har været bekymring over de kardiovaskulære virkninger af koffeinforbrug (6,7), dets potentiale for afhængighed (1,8) og dets tilknytning til osteoporose (9) og negative graviditetsresultater og udviklingsproblemer (5,10,11), blandt andre. En kritisk gennemgang af beviserne for og imod en skadelig virkning af koffein er uden for denne redaktionelle rækkevidde, men det er rimeligt at sige, at der i de fleste tilfælde ikke findes en klar rygepistol.

artiklen af Keijs et al. (12) i dette nummer af diabetesbehandling tilføjes endnu et punkt på listen over potentielle skadelige virkninger af koffein. De rapporterer, at intravenøs koffein ved doser, der producerer plasmaniveauer på 30 liter/l, nedsætter insulinfølsomheden hos mennesker med 15% liter, fra 0,46 til 0,39 liter/kg pr.min/mU/l. Denne reduktion er relativt lille sammenlignet med den stigning i insulin på 40%, der ses i fedme. Selvom det er vanskeligt at ekstrapolere disse fund til fysiologiske frigivelser af insulin, kan denne reduktion i insulinfølsomhed være af potentiel betydning i betragtning af den udbredte anvendelse af koffein.

før vi anbefaler at opgive kaffe, er det dog vigtigt at diskutere årsagerne til, at det ofte er svært at tildele en skadelig virkning på koffeinforbruget. Nogle af disse forbehold gælder også for denne undersøgelse. For det første er adenosinreceptorer udbredt, og deres aktivering producerer et utal af undertiden modstridende virkninger. Adenosinreceptorer er til stede i fedt -, skeletmuskulatur-og leverceller og modulerer metabolisme på mange måder, som beskrevet af Keijser et al. Forfatterne foreslår dog, at faldet i insulinfølsomhed produceret af koffein ikke er en direkte effekt på disse celler, men medieres indirekte ved at øge cirkulerende niveauer af adrenalin, sandsynligvis forårsaget af dets centrale stimulerende virkninger (af interesse blev cortisol ikke øget). Dette er en hypotese, der kunne testes ved at gentage disse undersøgelser i nærværelse af en Kristian blokade. Det skal bemærkes, at plasmakoncentrationerne af epinephrin produceret af koffein (kur 0,75 nmol/l eller 140 pg/ml) er relativt lave. Det ville være vigtigt at afgøre, om en infusion af epinephrin, titreret for at opnå sammenlignelige plasmakoncentrationer, ville producere en lignende reduktion i insulinfølsomhed. Forfatterne udelukker en ændring i glukoselevering som bidrager til faldet i insulinfølsomhed, fordi “blodgennemstrømning” blev øget. Imidlertid blev kun underarmens blodgennemstrømning målt. I betragtning af at blodtrykket steg, er det sandsynligt, at vasokonstriktion forekom i andre vaskulære senge. I denne henseende er det vigtigt at bemærke, at oral koffein producerer en 19% reduktion i leverplasmastrømmen (13). Tilsvarende kan de højere niveauer af frie fedtsyrer produceret af koffein have bidraget til reduktionen i insulinfølsomhed.

for det andet betragtes adenosin som et gengældelseshormon. Adenosins betydning som regulatorisk autacoid er størst, når dets interstitielle koncentrationer øges, f. eks., under iskæmi eller stress, og er af mindre betydning under hvileforhold. Det er derfor muligt, at virkningerne rapporteret af Keijs et al. kan være kvantitativt (eller endda kvalitativt) anderledes under træning eller hypoglykæmi, når de toniske virkninger af adenosin kan forstørres. Det vil også være af interesse at afgøre, om dette fænomen observeres hos overvægtige personer eller patienter med type 2-diabetes.

for det tredje er der tolerance over for de kardiovaskulære virkninger af kronisk koffeinforbrug (14), sandsynligvis forklaret ved opregulering af adenosinreceptorer (2,15). Det ville være vigtigt at bestemme, i hvilken grad tolerance forekommer over for de metaboliske virkninger af koffein, og om denne tolerance vil dæmpe faldet i insulinresistens produceret ved akut koffeinadministration.

denne gruppe af efterforskere har tidligere ydet vigtige bidrag til vores forståelse af den kliniske farmakologi af koffein, og denne undersøgelse tilføjer en ny facet til de potentielle handlinger af denne forbindelse. Det er dog ikke uden begrænsninger. Især blev insulinfølsomheden ikke reduceret i koffeingruppen så meget, som den blev øget i placebogruppen (Fig. 2 fra Keijs et al.), således at forskelle mellem grupper kun var synlige i de sidste 20 minutter af en 2-timers hyperinsulinæmisk-euglykæmisk klemme. Hvordan dette oversættes til fysiologisk frigivelse af insulin er uklart. Plasmakoncentrationerne af insulin induceret i denne undersøgelse er også relativt høje. Det er usikkert, at reduktionen i insulinfølsomhed produceret af koffein ville være af samme størrelse ved lave, uden tvivl mere fysiologiske insulinniveauer eller hos patienter med insulinresistens, som allerede starter med en lavere insulinfølsomhed.

som med mest innovativ forskning rejser denne undersøgelse flere spørgsmål end svar. Vi har forsøgt at opregne nogle af disse spørgsmål i håb om at tilskynde til forskning på dette område.