pokyny pro prevenci a léčbu oportunních infekcí u dospělých a dospívajících s HIV

poznámka: probíhá aktualizace

epidemiologie

Cytomegalovirus (CMV) je dvouvláknový DNA virus v rodině herpes viru, který může způsobit diseminované nebo lokalizované onemocnění koncových orgánů u pacientů infikovaných HIV s pokročilou imunosupresí. Většina klinických onemocnění se vyskytuje u jedinců dříve infikovaných CMV (séropozitivní), a proto představuje buď reaktivaci latentní infekce, nebo reinfekci novým kmenem.

onemocnění koncových orgánů způsobené CMV se vyskytuje u pacientů s pokročilou imunosupresí, typicky u pacientů s počtem buněk CD4 T lymfocytů (CD4) <50 buněk / mm3, kteří buď nedostávají nebo nereagují na antiretrovirovou terapii (ART).1-3 další rizikové faktory zahrnují předchozí oportunní infekce( OIs), vysokou hladinu CMV virémie (nejčastěji měřenou polymerázovou řetězovou reakcí) a vysoké plazmatické hladiny HIV RNA (>100 000 kopií/mL).

před silným ART se odhaduje, že 30% pacientů s AIDS zažilo CMV retinitidu někdy mezi diagnózou AIDS a smrtí.1-3 výskyt nových případů CMV onemocnění koncových orgánů se s příchodem ART snížil o ≥95%.4,5 u pacientů se zavedenou CMV retinitidou dochází k recidivě aktivních lézí rychlostí podstatně nižší než v době před ART. Počty CD4+ >100 buněk / mm3, k relapsu retinitidy dochází rychlostí 0, 03/osoba-rok a příležitostně se může objevit při počtu CD4 až 1 250 buněk/mm3.& nbnbsp; proto, zda léčba anti-CMV pokračuje nebo ne, je nutné pravidelné oftalmologické sledování.

klinické projevy

retinitida je nejčastějším klinickým projevem onemocnění koncových orgánů CMV u pacientů infikovaných HIV. Vyskytuje se jako jednostranné onemocnění u dvou třetin pacientů při prezentaci, ale onemocnění je nakonec u většiny pacientů bilaterální při absenci terapie nebo zotavení imunity.6 u pacientů s jednostrannou CMV retinitidou a počtem CD4 <50 buněk/mm3 se míra kontralaterálního onemocnění blíží hodnotám období před ART.6

periferní retinitida může být asymptomatická nebo může být přítomna s floatery, skotomaty nebo defekty periferního zorného pole. Centrální retinální léze nebo léze dopadající na makulu nebo optický nerv jsou spojeny se sníženou zrakovou ostrostí nebo defekty centrálního pole. CMV retinitida je nekrotizující retinitida plné tloušťky a charakteristickým oftalmologickým vzhledem je vzhled načechraných žlutobílých retinálních lézí, s intraretinálním krvácením nebo bez něj, s malým zánětem sklivce, pokud nezasáhne imunitní zotavení pomocí ART.1 krevní cévy v blízkosti lézí se mohou jevit jako opláštěné. Občas mohou mít léze CMV retinitidy, zejména periferní léze, granulovanější vzhled.

při absenci ART nebo specifické anti-CMV terapie retinitida vždy postupuje, obvykle do 10 až 21 dnů po prezentaci. Progrese retinitidy se vyskytuje v záchvatech a začíná a způsobuje charakteristický vzor štětce, s granulovanou bílou náběžnou hranou postupující před atrofickou gliotickou jizvou.7

kolitida se vyskytuje u 5% až 10% pacientů s AIDS a CMV onemocněním koncových orgánů.2 nejčastějšími klinickými projevy jsou ztráta hmotnosti, anorexie, bolest břicha, oslabující průjem a malátnost. V tlustém střevě a zejména ve slepém střevě může CMV vyvolat perforaci a prezentovat se jako akutní břicho. Pokud je přítomna CMV kolitida, počítačová tomografie může vykazovat zhrubnutí tlustého střeva. Krvácení a perforace mohou být život ohrožující komplikace.

ezofagitida se vyskytuje u malého procenta pacientů s AIDS, kteří trpí onemocněním koncových orgánů CMV a způsobují odynofagii, nevolnost a příležitostně midepigastrické nebo retrosternální nepohodlí. Kolitida a ezofagitida mohou způsobit horečku.

CMV pneumonitida je extrémně vzácná. CMV je často detekován v bronchoalveolárním výplachu, ale většinu času je kolemjdoucím a měl by vyvolat hledání pravděpodobnějšího původce.

CMV neurologické onemocnění zahrnuje demenci, ventrikuloencefalitidu a polyradikulomyelopatie.8 pacientů s demencí způsobenou CMV encefalitidou má obvykle letargii, zmatenost a horečku. Mozkomíšní mok (CSF) obvykle vykazuje lymfocytární pleocytózu (i když může být patrná směs neutrofilů a lymfocytů), nízké až normální hladiny glukózy a normální až zvýšené hladiny bílkovin. Pacienti s ventrikuloencefalitidou mají akutnější průběh, s fokálními neurologickými příznaky, často včetně obrny kraniálních nervů nebo nystagmu, a rychlou progresí k smrti. Periventrikulární vylepšení počítačové tomografie nebo obrazů magnetické rezonance je vysoce sugestivní spíše pro CMV ventrikuloencefalitidu než neurologické onemocnění související s HIV. CMV polyradikulomyelopatie způsobuje Guillian-Barre-like syndrom charakterizovaný retencí moči a progresivní bilaterální slabostí nohou. Klinické příznaky obvykle postupují v průběhu několika týdnů, včetně ztráty kontroly střev a močového měchýře a ochablé paraplegie. Byla hlášena spastická myelopatie a může dojít k sakrální parestézii. CSF u CMV polyradikulopatie obvykle vykazuje neutrofilní pleocytózu (obvykle 100-200 neutrofilů/µL a některé erytrocyty) doprovázenou hypoglykorhií a zvýšenými hladinami bílkovin.

diagnóza

CMV virémie může být detekována PCR, antigenními testy nebo kulturou a je obvykle, ale ne vždy, přítomna v onemocnění koncových orgánů. Virémie zjištěná jedním z těchto testů může být přítomna u pacientů bez onemocnění s nízkým počtem buněk CD4-tj.8-13 krevní testy k detekci CMV detekcí antigenu, kultivací nebo PCR se nedoporučují pro diagnostiku onemocnění koncových orgánů CMV kvůli jejich špatné pozitivní prediktivní hodnotě. Negativní sérový nebo plazmatický PCR test také nevylučuje CMV onemocnění koncových orgánů.

je třeba poznamenat, že pacienti s CMV retinitidou mají CMV DNA detekovanou ve sklivci v přibližně 80% případů, ale pouze v 70% v krvi, přičemž zbývající případy jsou diagnostikovány klinickými kritérii plus odpověď na léčbu.14,15 CMV PCR může být zvláště užitečné při hodnocení vzorků mozkomíšního moku nebo sklivce nebo komorové vody; pozitivní výsledek je vysoce sugestivní, že CMV je příčinou onemocnění koncových orgánů. PCR testy však nejsou standardizovány; proto citlivost, specificita a srovnatelnost mezi testy nejsou jasně vymezeny.

přítomnost sérových protilátek proti CMV není diagnosticky užitečná, i když negativní hladina protilátek imunoglobulinu G naznačuje, že CMV pravděpodobně nebude příčinou chorobného procesu.

CMV retinitida je obvykle diagnostikována na základě rozpoznání charakteristických změn sítnice pozorovaných dilatovaným žákem během oftalmoskopického vyšetření provedeného zkušeným oftalmologem. Diagnóza v tomto nastavení má 95% pozitivní prediktivní hodnotu. Ve vzácných případech může být diagnóza obtížná a pro stanovení diagnózy může být užitečná PCR vodných nebo skelných vzorků pro CMV a jiné patogeny—zejména virus herpes simplex, virus varicella zoster a toxoplazmóza.

CMV kolitida je obvykle diagnostikována na základě demonstrace slizničních vředů na endoskopickém vyšetření v kombinaci s histopatologickou demonstrací charakteristických intranukleárních a intracytoplazmatických inkluzí.2,16 CMV ezofagitida je diagnostikována přítomností vředů distálního jícnu a biopsií intranukleárních inkluz v endotelových buňkách se zánětlivou reakcí na okraji vředu.2 Vzorky mohou obsahovat mnoho inkluzních těl nebo vzácných izolovaných inkluzních těl. Význam takových inkluzních orgánů je určen klinickým úsudkem plus přítomností nebo nepřítomností jiných věrohodných etiologií.

kultivace CMV z biopsie nebo buněk kartáčovaných z tlustého střeva nebo jícnu není dostatečná pro stanovení diagnózy CMV kolitidy nebo ezofagitidy v nepřítomnosti histopatologických změn, protože značný počet pacientů s nízkým počtem buněk CD4 může mít pozitivní kultury bez klinického onemocnění.13

diagnóza pneumonitidy CMV je obtížná a vyžaduje konzistentní klinické a radiologické nálezy (tj., difúzních plicních intersticiálních infiltrátů, horečky a kašle nebo dušnosti), identifikace více CMV inkluzních těl v plicní tkáni nebo cytologii a absence dalších patogenů, které jsou častěji spojeny s pneumonitidou.11

CMV neurologické onemocnění je diagnostikováno na základě kompatibilního klinického syndromu a přítomnosti CMV v CSF nebo mozkové tkáni, nejčastěji hodnocené pomocí PCR.3,9,12

prevence expozice

pacienti infikovaní HIV, kteří patří do skupin s relativně nízkou mírou séroprevalence pro CMV, a proto nelze předpokládat, že jsou séropozitivní, mohou být testováni na protilátku proti CMV (BIII). To zahrnuje jednotlivce, kteří neměli kontakt s muži, kteří mají sex s muži nebo užívali injekční léky, a pacienti bez rozsáhlé expozice dětem v centrech denní péče. Dospívající a dospělí infikovaní HIV by měli být upozorněni, že CMV se vylučuje spermatem, cervikálními sekrety a slinami a že latexové kondomy musí být vždy používány během pohlavního styku, aby se snížilo riziko expozice CMV a jiným pohlavně přenosným patogenům (AII).

Dospělí a dospívající infikovaní HIV, kteří jsou séronegativní pro CMV a poskytují péči o děti (nebo jsou rodiči dětí v zařízeních denní péče), by měli být informováni o zvýšeném riziku nákazy CMV (BI). Riziko získání infekce CMV lze snížit optimálními hygienickými postupy, jako je mytí rukou a používání latexových rukavic (AIII). Mladiství infikovaní HIV a dospělí, kteří jsou séronegativní pro CMV a kteří vyžadují krevní transfuzi, by měli dostávat pouze buněčné krevní produkty s negativními protilátkami CMV nebo sníženými leukocyty v neemergenčních situacích (BIII).

prevenci onemocnění

CMV onemocnění koncových orgánů je nejlépe předcházet pomocí ART k udržení počtu CD4 >100 buněk / mm3. Předtím, než byl ART široce dostupný, denní užívání perorálního gancikloviru (již není uváděno na trh ve Spojených státech) pro primární profylaxi významně snížilo výskyt CMV onemocnění v randomizované, placebem kontrolované studii.17 taková profylaktická terapie se však nikdy nestala standardem péče kvůli nákladům, toxicitě a počtu potřebných k léčbě ke snížení nemoci. Nedávno se další randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zabývala tím, zda valganciklovir (současný standardní perorální přípravek pro léčbu CMV onemocnění) může snížit onemocnění koncových orgánů CMV u pacientů s AIDS s vysokým rizikem (počet CD4 <100 buněk/mm3 a CMV virémie detekovaná plazmatickým CMV DNA PCR testem) v éře moderního umění.18 tato studie neprokázala přínos pro takovou preventivní terapii; proto se primární profylaxe valgancikloviru nedoporučuje ani u pacientů, kteří budou dostávat ART, ani u pacientů, kteří budou léčeni ART.nepřijímá umění (ai).

primární metodou prevence závažného onemocnění CMV je rozpoznání časných projevů onemocnění a zahájení správné terapie. Pacienti by měli být upozorněni na důsledky zvýšeného plováku v oku a měli by být poučeni, aby pravidelně hodnotili svou zrakovou ostrost pomocí jednoduchých technik, jako je čtení novinového papíru (BIII). V době před moderním uměním někteří odborníci doporučovali oftalmologické vyšetření každé 3 až 4 měsíce u pacientů s CD4 buňkami <50 buněk / mm3, protože až polovina časné CMV retinitidy byla asymptomatická (CIII). Nicméně, s poklesem výskytu CMV v době moderního umění, hodnota tohoto doporučení není známa.

léčba onemocnění

CMV retinitida by měla být v ideálním případě léčena za aktivní účasti optalmologa, který je obeznámen s diagnostikou a léčbou onemocnění sítnice.

perorální valganciklovir (AI), intravenózní (IV) ganciklovir (AI), IV ganciklovir následovaný perorálním valganciklovirem (AI), IV foscarnet (AI) a IV cidofovir (BI) jsou všechny účinné léčby CMV retinitidy. 7,19-26 implantát gancikloviru, chirurgicky implantovaný rezervoár gancikloviru, který trvá přibližně 6 měsíců, je také velmi účinný, ale již se nevyrábí. Při jeho nepřítomnosti budou někteří lékaři používat intravitreální injekce gancikloviru nebo foscarnetu ve spojení s perorálním valganciklovirem, alespoň zpočátku, k zajištění okamžitých vysokých nitroočních hladin léčiva a pravděpodobně rychlejší kontroly retinitidy (AIII). Volba počáteční terapie pro CMV retinitidu by měla být individualizována na základě umístění a závažnosti lézí, úrovně základní imunitní suprese a dalších faktorů, jako jsou souběžné léky a schopnost dodržovat léčbu(AIII). Byla zdokumentována systémová terapie ke snížení postižení CMV kontralaterálního oka, 19 ke snížení viscerálního onemocnění CMV a ke zlepšení přežití.20,27 prevence kontralaterálního postižení očí, viscerálního onemocnění a přínosů pro přežití by měla být zvážena při výběru mezi orálními, IV a lokálními možnostmi. Vzhledem k zjevným přínosům systémové léčby, pokud je to lékařsky a logisticky proveditelné, léčebné režimy pro CMV retinitidu by měly zahrnovat systémovou složku. Bylo provedeno několik srovnávacích studií porovnávajících účinnost režimu během posledních 15 let. Žádný z uvedených režimů nebyl v klinické studii prokázán, že má vyšší účinnost v souvislosti s ochranou zraku. Proto musí být při výběru režimu použit klinický úsudek.21-25 byly provedeny časné klinické studie s perorálním ganciklovirem, přípravkem se špatnou biologickou dostupností, který se ve Spojených státech již neprodává. V těchto pokynech valganciklovir nahradil perorální ganciklovir v doporučeních, i když Nejlepší údaje v některých situacích pocházejí z časných studií s perorálním ganciklovirem.

ve studiích provedených v období před ART bylo 23 ganciklovir intraokulární implantát (již není k dispozici) plus perorální ganciklovir lepší než jednou denně IV ganciklovir pro léčbu CMV retinitidy. Za předpokladu, že toto pozorování může být rozšířeno na další kombinace systémově a lokálně podávaných léků, specialisté na HIV často doporučují intravitreální injekce gancikloviru nebo foscarnetu plus perorální valganciklovir jako preferovanou počáteční terapii u pacientů s okamžitými lézemi ohrožujícími zrak (do 1500 mikronů fovea) (AIII). Intravitreální injekce dodávají okamžitě vysoké koncentrace léčiva do cílového orgánu, zatímco koncentrace v ustáleném stavu v oku jsou dosaženy systémově dodávanými léky.19 u pacientů s malými periferními lézemi je perorální valganciklovir sám o sobě často adekvátní (AI).

vzhledem k tomu, že ART může kontrolovat CMV retinitidu bez anti-CMV terapie u pacientů, u kterých dojde k podstatnému zotavení imunity, mohou někteří kliničtí lékaři zvážit, že nebudou léčit malé periferní CMV léze anti-CMV terapií u pacientů dosud neléčených ART, kteří zahajují ART. Tato strategie má však několik potenciálních nevýhod: ART může trvat 3 až 6 měsíců, než plně zvládne replikaci HIV a stimuluje dostatečné zotavení imunitního systému ke kontrole retinitidy. Oční komplikace, jako je uveitida imunitní obnovy (IRU) a odchlípení sítnice, souvisejí s velikostí léze, takže minimalizace velikosti léze pomocí anti-CMV terapie, dokud nedojde k dostatečnému zotavení imunity ke kontrole retinitidy, je logická. Dále důkazy z období před ART a ART ukazují, že specifická anti-CMV terapie snižuje mortalitu u pacientů s CMV retinitidou a imunitním kompromisem.13,20,26,28 navíc údaje z doby ART ukazují, že použití systémové terapie u pacientů s CMV retinitidou je spojeno se sníženou progresí retinitidy, kontralaterálním postižením očí a viscerálním onemocněním, jakož i snížením úmrtnosti.27 některé zprávy v současné době navíc naznačují, že pouze 50% některých populací pacientů s CMV retinitidou zažije imunitní zotavení dostatečné pro splnění kritérií pro přerušení anti-CMV terapie.29 proto i u pacientů dosud neléčených ART s malými periferními lézemi bude léčba systémovou Anti-CMV terapií, jako je perorální valganciklovir po dobu prvních 3 až 6 měsíců, dokud ART nevyvolá imunitní zotavení, prospěšná (AII). Systémová léčba se podává dvakrát denně po dobu prvních 14 až 21 dnů (indukce), po níž následuje podávání jednou denně (udržovací dávka), dokud nedojde k imunitní rekonstituci(viz níže, kdy ukončit udržovací léčbu).

u pacientů s kolitidou nebo ezofagitidou doporučuje mnoho specialistů na HIV anti-CMV terapii po dobu 21 až 42 dnů (CII) nebo dokud příznaky a symptomy nezmizí. Někteří specialisté na HIV by odmítli léčbu mírného onemocnění, pokud má být ART zahájena brzy nebo může být optimalizována (CIII). IV ganciklovir je obecně terapie volby, terapie může být převedena na perorální valganciklovir, jakmile pacient může tolerovat perorální léky (BI); foscarnet lze použít jako alternativu, pokud toxicita související s ganciklovirem omezuje léčbu nebo v neobvyklých případech viru rezistentního na ganciklovir (BIII). Perorální valganciklovir lze použít u pacientů s mírným onemocněním (BIII).

zkušenosti s léčbou dobře zdokumentované pneumonie CMV u pacientů s infekcí HIV jsou omezené a neoficiální. Léčba IV ganciklovirem nebo alternativně foscarnetem je logická (CIII). Optimální trvání léčby a úloha perorálního valgancikloviru nebyly stanoveny.

léčba dobře zdokumentovaného neurologického onemocnění také nebyla rozsáhle studována. Vzhledem k špatným výsledkům u mnoha pacientů s neurologickým onemocněním souvisejícím s CMV by někteří odborníci zahájili léčbu jak IV ganciklovirem, tak IV foscarnetem, navzdory značným toxicitám spojeným s takovým přístupem (CIII). Optimalizace umění je důležitá, stejně jako u všech typů CMV onemocnění (BIII). Optimální trvání léčby a úloha perorálního valgancikloviru nebyly stanoveny.

zvláštní úvahy týkající se zahájení antiretrovirové léčby

u pacientů s aktivní CMV retinitidou a u pacientů s CMV retinitidou v nedávné nebo dávné minulosti se může objevit zhoršení zraku způsobené komplikacemi zánětlivého syndromu imunitní rekonstituce (IRIS), jako je makulární edém. Jedna Historická kontrolovaná studie naznačila podstatné zvýšení uveitidy imunitní rekonstituce (IRU, popsané níže) ve spojení s okamžitým na rozdíl od odloženého zahájení ART (71% vs. 31%), 30 naznačuje, že zpoždění léčby až do kontroly retinitidy může být prospěšné pro snížení pravděpodobnosti nebo závažnosti IRU. Tato strategie však musí být zvážena s potenciálem výskytu jiných Oi, pokud je zahájení ART zpožděno.

replikace CMV je obvykle kontrolována během 1 až 2 týdnů po zahájení anti-CMV terapie a v současné době se zdá, že míra klinicky významné IRU po zahájení ART je nízká (přibližně 0, 04 na osobu a rok).29 většina odborníků by neodložila ART déle než 2 týdny po zahájení anti-CMV terapie retinitidy nebo jiných onemocnění koncových orgánů způsobených CMV (CIII). IRIS je zvláštní problém s jakýmkoli neurologickým onemocněním, včetně CMV encefalitidy, ventrikulitidy a radikulitidy. V těchto případech by však většina odborníků neodložila zahájení ART o více než 2 týdny, i když je nutný klinický úsudek založený na jednotlivých případech (CIII).

monitorování odpovědi na léčbu a nežádoucích účinků (včetně duhovky)

nepřímá oftalmoskopie prostřednictvím rozšířené zornice by měla být prováděna v době diagnózy CMV retinitidy, 2 týdny po zahájení léčby a poté měsíčně, zatímco pacient je na anti-CMV léčbě. Účelem těchto vyšetření je vyhodnotit účinnost léčby a odhalit komplikace, jako je oddělení sítnice. Měsíční fotografie fundusu pomocí standardizované techniky, která dokumentuje vzhled sítnice, poskytují optimální metodu pro sledování pacientů a detekci časného relapsu. U pacientů, kteří prodělali imunitní zotavení, může být frekvence oftalmologického sledování snížena na každé 3 měsíce, ale lékaři by si měli být vědomi toho, že relapsy a jiné komplikace sítnice se u pacientů s imunitní rekonstitucí stále vyskytují.

nežádoucí účinky gancikloviru/valgancikloviru zahrnují anémii, neutropenii, trombocytopenii, nauzeu, průjem a renální dysfunkci. Neutropenie související s ganciklovirem může být často zvrácena hematopoetickými růstovými faktory.31,32 nežádoucí účinky foscarnet zahrnují nefrotoxicitu a abnormality elektrolytů; záchvaty se vyskytují, charakteristicky v souvislosti s renální insuficiencí a anémií.

u pacientů léčených ganciklovirem nebo foscarnetem by měl být dvakrát týdně během indukce a nejméně jednou týdně během udržovací léčby (AIII) sledován kompletní krevní obraz, sérové elektrolyty (včetně draslíku, hořčíku, vápníku a fosforu) a funkce ledvin. Cidofovir je spojen s nefrotoxicitou, neutropenií, uveitidou a hypotonií v závislosti na dávce. U pacientů užívajících IV cidofovir by měly být před každou infuzí testovány hladiny močovinového dusíku a kreatininu v krvi a provedena analýza moči; podávání léku je kontraindikováno, pokud je zjištěna renální dysfunkce nebo významná proteinurie. I.v. cidofovir vyžaduje před podáním předběžnou hydrataci a perorální probenecid. K monitorování uveitidy nebo hypotonie spojené s cidofovirem jsou nutná pravidelná oftalmologická vyšetření, i když se nezdá, že by orgánová dysfunkce zahrnovala retinitidu. Intraokulární injekce mohou být spojeny s bakteriálními nebo plísňovými infekcemi, krvácením nebo odchlípením sítnice.

jak bylo uvedeno výše, pacienti s CMV retinitidou musí mít pečlivé oftalmologické sledování, aby zjistili a zvládli širokou škálu komplikací souvisejících s CMV, léky používanými k léčbě CMV a duhovkou. IRU, oční forma duhovky, o které se předpokládá, že je nežádoucí imunologickou reakcí na CMV, je charakterizována zánětem v přední komoře nebo sklivcem v prostředí imunitní obnovy po zahájení ART. IRU je obvykle pozorována u pacientů s podstatným zvýšením počtu buněk CD4 během prvních 4 až 12 týdnů po zahájení ART. 33-37 odhadovaná incidence IRU je 0,02 / osoba-rok po zotavení imunity.38 oční komplikace IRU zahrnují makulární edém a vývoj epiretinálních membrán, které mohou způsobit ztrátu zraku.

léčba IRU obvykle sestává z nějakého typu terapie kortikosteroidy. Přínos anti-CMV terapie je nejasný.33,39 mnoho odborníků by používalo jak kortikosteroidy, tak anti-CMV terapii (CIII). Údaje nejsou dostatečné, aby bylo možné vycházet z doporučení ohledně preferovaného způsobu podávání kortikosteroidů; bylo hlášeno, že periokulární, intravitreální a perorální podání jsou potenciálně úspěšné. Při použití perorálních kortikosteroidů se obvykle doporučuje krátký průběh než chronická léčba (BIII).40 IRU se může objevit i měsíce nebo roky po úspěšné léčbě CMV retinitidy u pacientů s anamnézou CMV retinitidy, kteří následně začnou užívat ART nebo mají takovou terapii optimalizovanou.

brzy po zahájení ART zůstávají pacienti vystaveni riziku rozvoje CMV retinitidy.41 vývoj CMV retinitidy v nastavení nedávného zahájení ART by měl být léčen systémovou Anti-CMV terapií, podobně jako u každého pacienta s CMV retinitidou, a pokračovat ve stejném ART režimu (AI). Kortikosteroidy se nedoporučují (AIII). Navíc při absenci uveitidy by kortikosteroidy neměly být používány u pacientů podstupujících léčbu CMV retinitidy, kteří mají zhoršení retinitidy po zahájení ART. V této situaci by měla pokračovat anti-CMV terapie a ART režimy (AIII).

řízení selhání léčby

selhání léčby CMV retinitidy nebo relapsu je nejpravděpodobnější u pacientů, kteří po zahájení nebo optimalizaci ART nemají podstatnou imunitní rekonstituci. 42 selhání léčby může být také důsledkem nedostatečných hladin anti-CMV léčiva v oku nebo rezistence na lék CMV. Mnoho odborníků se domnívá, že časný relaps je nejčastěji způsoben omezenou intraokulární penetrací systémově podávaných léků.39,43,44

dojde-li k relapsu u pacientů léčených udržovací terapií, může být retinitida obvykle kontrolována opětovnou indukcí stejným lékem, jaký se používá k udržovací léčbě, po níž následuje reinstituce udržovací terapie, i když výsledky jsou pravděpodobně pozorovány postupně kratšími obdobími s každým relapsem (BIII).45 zdá se, že ganciklovir a foscarnet v kombinaci mají vyšší účinnost než obě látky samotné a měly by být zváženy u pacientů, jejichž onemocnění nereaguje na léčbu jedním lékem, a u pacientů s mnohočetnými relapsy retinitidy (CIII).45 tato kombinace léčiv je však spojena se značnou toxicitou.

rezistence na léky se vyskytuje u pacientů léčených dlouhodobou Anti-CMV terapií.46-49 četnosti přibližně 25% na osobu a rok byly hlášeny v období před ART46,50,51 a hlášené četnosti jsou podobné pro ganciklovir, foscarnet a cidofovir.46,47 v době umění se míra odporu zdá být nižší (přibližně 5% na osobu-rok).52 nízká rezistence na ganciklovir se vyskytuje prostřednictvím mutací v genu CMV UL97 (fosfotransferáza) a vysoká rezistence na ganciklovir se obvykle vyskytuje kvůli mutacím v genech CMV UL97 a UL54 (DNA polymeráza).48,53-57 rezistence na foscarnet nebo cidofovir se vyskytuje kvůli mutacím v genu CMV UL54. Vysoká rezistence na ganciklovir je často spojena se zkříženou rezistencí na cidofovir55 a příležitostně na foscarnet.56 ačkoli časný relaps obvykle není výsledkem rezistence, pozdější relaps může být. Protože pacienti s rezistentním CMV mají s největší pravděpodobností mutace v genu CMV UL97, a protože omezený počet mutací je zodpovědný za většinu rezistence na léky, testování citlivosti v periferní krvi pomocí CMV DNA PCR test a sekvenování pro mutace CMV UL97 nebo pomocí bodového mutačního testu58,59 může být rozumné pro pacienty, kteří při terapii relapsují.60 Virus v oku a v krvi jsou identické ve více než 90% případů;14 hodnocení rezistence krve je rozumné a detekce rezistence v krvi nebo moči koreluje s klinickým chováním retinitidy ve většině, ale ne ve všech případech.61

sekvenování genu UL97 ze vzorků amplifikovaných PCR z krve může být provedeno za méně než 48 hodin, dobře koreluje s konvenčním testováním citlivosti na léčivo a klinickými výsledky,60 a proto má klinickou užitečnost pro pacienty, u nichž léčba selhala. Konvenční metody kultivace a testování citlivosti a virového sekvenování často nejsou v klinických laboratořích k dispozici, protože jsou příliš časově náročné nebo nákladné. Měření virové zátěže periferní krve CMV mají samy o sobě špatnou pozitivní prediktivní hodnotu pro selhání léčby. UL97 mutanti obvykle reagují na foscarnet, stejně jako některé UL54 mutanty. Pacienti s izoláty rezistentními na ganciklovir na vysoké úrovni budou vyžadovat přechod na alternativní terapii.62 mnoho lékařů bude léčit sérií intravitreálních injekcí foscarnetu a / nebo systémového foscarnetu (CIII).

prevence recidivy

kdy zahájit udržovací terapii

pokud jde o CMV retinitidu, po indukční terapii by měla pokračovat chronická udržovací léčba,8,12,19,22,63 dokud nedojde k imunitní rekonstituci v důsledku ART (AI). Režimy prokázané jako účinné pro chronickou supresi v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích zahrnovaly parenterální ganciklovir, perorální valganciklovir, parenterální foscarnet, kombinovaný parenterální ganciklovir a foscarnet a parenterální cidofovir. Samotná intravitreální léčba však nebude chránit před kontralaterálním nebo extraokulárním onemocněním: k prevenci onemocnění kontralaterálního oka musí být podána perorální nebo intravenózní léčba, dokud nedojde k imunitní rekonstituci. Opakované intravitreózní injekce fomivirsenu byly také prokázány jako účinné v randomizovaných klinických studiích, ale tento lék již není ve Spojených státech k dispozici.

volba režimu (tj. intravitreálně, perorálně nebo IV) by mělo být provedeno po konzultaci s oftalmologem a úvahy by měly zahrnovat anatomické umístění retinální léze, vidění v kontralaterálním oku a imunologický a virologický stav pacienta a odpověď na ART.

opakované intravitreózní injekce gancikloviru nebo foscarnetu se ukázaly jako účinné při udržovací léčbě CMV retinitidy v nekontrolovaných sériích případů. Vzhledem k riziku hypotonie a uveitidy a podstatně zvýšenému riziku imunitní zotavení uveitidy při intravitreálním cidofoviru by mělo být intravitreální podání cidofoviru vyhrazeno pro mimořádné případy.64

CMV retinitida vyžaduje chronický režim, dokud se nezvýší počet buněk CD4 na >100 buněk / mm3 v reakci na ART po dobu 3 až 6 měsíců (AI).65

po vymizení akutního CMV syndromu a po zahájení účinné ART se chronická udržovací léčba běžně nedoporučuje pro CMV gastrointestinální onemocnění, pneumonitidu a onemocnění centrálního nervového systému, pokud nedošlo k souběžné retinitidě nebo relapsům (BII).

kdy ukončit udržovací léčbu

udržovací léčbu lze bezpečně ukončit u dospělých a dospívajících s CMV retinitidou, jejichž léze byly léčeny po dobu nejméně 3 až 6 měsíců a jsou neaktivní a kteří trpěli (tj. 3-6 měsíců) zvýšení počtu buněk CD4 na >100 buněk / mm3 v reakci na ART (AII).4,66-72 taková rozhodnutí by měla být učiněna po konzultaci s oftalmologem. U pacientů, u nichž byla léčba anti-CMV přerušena z důvodu imunitní obnovy, je hlášena 3% četnost relapsů a žádná hladina počtu buněk CD4 není absolutně bezpečná (relapsy byly hlášeny při počtu buněk CD4 1250 buněk / mm3). U všech pacientů, u nichž byla udržovací léčba proti CMV přerušena, by proto mělo být nejméně každé 3 měsíce a pravidelně po imunitní rekonstituci (AIII) prováděno oftalmologické monitorování pro včasnou detekci relapsu CMV a IRU. Monitorování virové zátěže CMV v krvi má špatnou pozitivní prediktivní hodnotu pro relaps retinitidy, a proto se nedoporučuje (BII).

relaps CMV retinitidy se často vyskytuje u pacientů, jejichž udržovací terapie proti CMV byla přerušena a jejichž počet CD4 klesl na <50 buněk / mm3.73 proto by mělo dojít k opětovnému zahájení udržovací terapie, pokud počet CD4 klesl na <100 buněk / mm3 (AIII).

zvláštní úvahy během těhotenství

diagnostické úvahy u těhotných žen jsou stejné jako u netehotných žen. Indikace pro léčbu infekce CMV během těhotenství jsou stejné jako u těhotných dospělých infikovaných HIV (AIII). U onemocnění sítnice by mělo být v prvním trimestru zváženo použití intravitreózních injekcí pro lokální terapii, pokud je to možné, aby se omezila expozice plodu systémově podávaným antivirotikům (BIII). Systémová antivirová terapie, jak je uvedeno, by měla být zahájena po prvním trimestru.

ganciklovir je embryotoxický u králíků a myší a teratogenní (tj. rozštěp patra, anoftalmie, aplastická ledvina a slinivka břišní a hydrocefalus) u králíků.74-76 bylo hlášeno bezpečné použití v těhotenství u lidí po transplantaci orgánů, 74, 75 a bylo také hlášeno použití v pozdním těhotenství k léčbě infekce CMV plodu u žen neinfikovaných HIV.77

Foscarnet je spojen se zvýšením kostních anomálií nebo variant u potkanů a králíků. Nebyly hlášeny žádné zkušenosti s použitím na počátku těhotenství u člověka. Jediná kazuistika použití ve třetím trimestru popsala normální výsledek u kojenců.78 vzhledem k tomu, že toxicita foscarnetu je primárně renální, doporučuje se týdenní monitorování objemů plodové vody ultrazvukem po 20 týdnech těhotenství k detekci oligohydramnií, pokud se používá foscarnet.

Cidofovir je embryotoxický a teratogenní (tj. meningomyelocele a kosterní abnormality) u potkanů a králíků. Nebyly hlášeny žádné zkušenosti s použitím cidofoviru v těhotenství u člověka; použití v těhotenství se nedoporučuje (AIII).

na základě omezených údajů, zpráv o toxicitě a studií a snadného užívání různých léků je valganciklovir uznáván jako léčba volby během těhotenství (BIII). Nebyly hlášeny žádné zkušenosti s užíváním valgancikloviru v těhotenství u lidí, ale očekává se, že obavy budou stejné jako u gancikloviru. Plod by měl být sledován počítáním pohybu plodu ve třetím trimestru a pravidelným ultrazvukovým monitorováním po 20 týdnech těhotenství, aby se hledaly důkazy hydrops fetalis naznačující podstatnou anémii. Neexistují žádné údaje podporující použití souhrnného nebo CMV specifického intravenózního imunoglobulinu v této klinické situaci.

primární infekce, reaktivace a reinfekce různými kmeny CMV během těhotenství79 může vést k přenosu in utero a vrozenému CMV. Ačkoli asi jedna třetina novorozenců získává vrozenou infekci CMV po primární infekci, pouze přibližně 1% až 2% novorozenců získává CMV po opakující se infekci u žen neinfikovaných HIV. Protože >90% těhotných žen infikovaných HIV je ve většině studií pozitivních na CMV protilátky, očekává se, že riziko symptomatické infekce u plodu bude nízké.80-84 nedávné studie kojenců vystavených HIV však naznačují, že výskyt vrozených CMV může být zvýšen,a to v rozmezí od 2% do 7%, 85, 86 s vyšším výskytem u dětí narozených matkám s CD4 <200 buněk/mm3 a u dětí infikovaných HIV. ART matky v těhotenství bylo spojeno se sníženým výskytem perinatálního / časného postnatálního CMV a výskytem souvisejících klinických příznaků u dětí infikovaných HIV a HIV.87

až 90% kojenců, kteří jsou při narození symptomatičtí, bude mít vážné dlouhodobé problémy, včetně ztráty sluchu, zhoršení zraku, mentální retardace a/nebo kognitivní poruchy, ale pouze 5% až 15% asymptomatických novorozenců je ohroženo závažným dlouhodobým poškozením. Asymptomatická vrozená CMV infekce je však spojena se ztrátou sluchu s pozdním nástupem u dětí neinfikovaných HIV.88 u žen s onemocněním CMV v těhotenství by měl být plod sledován periodickým ultrazvukem po 20 týdnech těhotenství, i když ze studií u populací neinfikovaných HIV má pouze asi 5% až 25% infikovaných novorozenců ultrazvukové důkazy o vrozené infekci (např. mozkové kalcifikace, břišní a jaterní kalcifikace, hydrops, mikrocefalie, ventrikulomegalie, ascites a echogenní střevo plodu). Jakékoli ultrazvukové nálezy podezřelé z vrozené infekce CMV by měly okamžitě zvážit invazivní testování (tj. Ačkoli invazivní testování plodu bylo spojeno se zvýšenou mírou perinatálního přenosu HIV v časných studiích, 89 novější údaje naznačují, že riziko může být minimální u žen s účinným ART as nedetekovatelnými hladinami HIV-RNA.89-91 doporučuje se doporučení specialistovi na mateřskou a fetální medicínu pro hodnocení, poradenství a potenciální další testování.

pokud je infekce CMV plodu potvrzena, neexistuje standardní terapie pro léčbu in utero. Nerandomizovaná studie hyperimunního globulinu CMV naznačila potenciální přínos pasivní imunoterapie pro léčbu akutní infekce CMV plodu, se sníženým výskytem symptomatického novorozence při narození92 a regresí mozkových abnormalit plodu.93 dobře navržená, prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s relativně velkou velikostí vzorku však následně nezjistila žádný přínos hyperimunního globulinu CMV u těhotných žen.94 větší placebem kontrolovaná studie CMV hyperimunního globulinu v současné době probíhá na NICHD mateřských fetálních jednotkách po celých Spojených státech .

rutinní screening infekce CMV v těhotenství se nedoporučuje při absenci účinné in utero terapie. Léčba asymptomatické infekce CMV matky během těhotenství pouze k prevenci infekce kojenců není indikována (AIII).

1. Jabs DA, Van Natta ML, Kempen JH, et al. Charakteristika pacientů s cytomegalovirovou retinitidou v době vysoce aktivní antiretrovirové terapie. Am J Oftalmol. Leden 2002; 133 (1): 48-61. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11755839.
2. Dieterich DT, Rahmin m. Cytomegalovirová kolitida u AIDS: prezentace u 44 pacientů a přehled literatury. Jaromír Jágr 1991; 4 Suppl 1: S29-35. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1848619.
3. Arribas JR, Storch GA, Clifford DB, Tselis AC. Cytomegalovirová encefalitida. Ann Intern Med. Říjen 1 1996;125(7):577-587. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8815757.
4. Jabs DA, Van Natta ML, Holbrook JT, et al. Longitudinální studie očních komplikací AIDS: 1. Oční diagnózy při zápisu. Oftalmologie. Dubna 2007; 114 (4): 780-786. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17258320.
5. Schwarcz L, Chen MJ, Vittinghoff E, Hsu L, Schwarcz s. klesající výskyt oportunních onemocnění definujících AIDS: výsledky z 16 let populačního sledování AIDS. AIDS. Únor 20 2013;27(4):597-605. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079812.
6. Jabs DA, Van Natta ML, Thorne JE, et al. Průběh cytomegalovirové retinitidy v éře vysoce aktivní antiretrovirové terapie: 2. Postižení druhého oka a odchlípení sítnice. Oftalmologie. Prosince 2004; 111 (12): 2232-2239. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15582079.
7. Holland GN. AIDS a oftalmologie: první čtvrtstoletí. Am J Oftalmol. Mar 2008; 145 (3): 397-408. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18282490.
8. Arribas JR, Clifford DB, Fichtenbaum CJ, Commins DL, Powderly WG, Storch GA. Úroveň cytomegalovirové (CMV) DNA v mozkomíšním moku subjektů s AIDS a CMV infekcí centrálního nervového systému. J Infikovat Dis. Srpen 1995; 172 (2): 527-531. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7622897.
9. Dodt KK, Jacobsen PH, Hofmann B, et al. Vývoj cytomegalovirového (CMV) onemocnění lze u pacientů infikovaných HIV předpovědět polymerázovou řetězovou reakcí CMV a antigenemickým testem. AIDS. Mar 1997; 11 (3): F21-28. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9147416.
10. Zurlo JJ, O ‚ Neill D, Polis MA, et al. Nedostatečná klinická užitečnost cytomegalovirových kultur krve a moči u pacientů s infekcí HIV. Ann Intern Med. Jan 1 1993;118(1):12-17. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8093214.
11. Rodriguez-Barradas MC, Stool E, Musher DM, et al. Diagnostika a léčba cytomegalovirové pneumonie u pacientů s AIDS. Klinická Infekce Dis. Července 1996; 23 (1): 76-81. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8816133.
12. Wolf DG, Spector SA. Diagnóza onemocnění centrálního nervového systému lidského cytomegaloviru u pacientů s AIDS amplifikací DNA z mozkomíšního moku. J Infikovat Dis. Prosince 1992; 166 (6): 1412-1415. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1331254.
13. Deayton JR, prof. Sabin CA, Johnson MA, Emery VC, Wilson P, Griffiths PD. Význam cytomegalovirové virémie pro riziko progrese onemocnění a úmrtí u pacientů infikovaných HIV léčených vysoce aktivní antiretrovirovou terapií. Lanceta. Června 26 2004;363(9427):2116-2121. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15220032.
14. Hu H, Jabs DA, Forman MS, et al. Porovnání genových sekvencí cytomegaloviru (CMV) UL97 v krvi a sklivci pacientů se syndromem získané imunodeficience a CMV retinitidou. J Infikovat Dis. Duben 1 2002;185(7):861-867. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11920309.
15. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Ricks MO, Cytomegalovirus R, výzkum virové rezistence G. Cytomegalovirus (CMV) krevní dna, progrese CMV retinitidy a výskyt rezistentních CMV u pacientů s CMV retinitidou. J Infikovat Dis. Srpen 15 2005;192(4):640-649. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16028133.
16. Laine L, Bonacini M, Sattler F, Young T, Sherrod a. Cytomegalovirus a Candida ezofagitida u pacientů s AIDS. Jaromír Jágr 1992;5(6):605-609. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1316961.
17. Spector SA, McKinley GF, Lalezari JP, et al. Perorální ganciklovir pro prevenci cytomegalovirového onemocnění u osob s AIDS. Roche Cooperative Oral Ganciclovir Study Group. N Engl J Med. Června 6 1996;334(23):1491-1497. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618603.
18. Wohl DA, Kendall MA, Andersen J, et al. Nízká míra onemocnění koncových orgánů CMV u pacientů infikovaných HIV navzdory nízkému počtu buněk CD4+ a virémii CMV: výsledky protokolu ACTG a5030. HIV kliniku. Květen-Červen 2009; 10 (3): 143-152. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632953.
19. Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, Palestine AG, Li H, Robinson CA. Perorální ganciklovir u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou léčených implantátem gancikloviru. Studijní Skupina Roche Ganciclovir. N Engl J Med. Duben 8 1999;340(14):1063-1070. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10194235.
20. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia J. riziko Mortality u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou a syndromem získané imunodeficience. Klinická Infekce Dis. Listopad 15 2003;37(10):1365-1373. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14583871.
21. studie očních komplikací ARGTACTG. Implantát gancikloviru plus perorální ganciklovir versus parenterální cidofovir k léčbě cytomegalovirové retinitidy u pacientů se syndromem získané imunodeficience: studie cytomegalovirové retinitidy s Ganciklovirem Cidofovirem. Am J Oftalmol. Dubna 2001; 131 (4): 457-467. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11292409.
22. Musch DC, Martin DF, Gordon JF, Davis MD, Kuppermann BD. Léčba cytomegalovirové retinitidy pomocí implantátu gancikloviru s prodlouženým uvolňováním. Ganciclovir Implantát Studijní Skupina. N Engl J Med. Července 10 1997;337(2):83-90. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211677.
23. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. Kontrolovaná studie valgancikloviru jako indukční terapie cytomegalovirové retinitidy. N Engl J Med. Duben 11 2002;346(15):1119-1126. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948271.
24. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia JA. Riziko ztráty zraku u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou a syndromem získané imunodeficience. Arch Oftalmol. Dubna 2003; 121 (4): 466-476. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12695243.
25. Studie S Cytomegalovirovou Retinitidou Foscarnet-Ganciklovirem. 4. Vizuální výsledky. Studie očních komplikací AIDS Research Group ve spolupráci se skupinou AIDS Clinical Trials Group. Oftalmologie. Července 1994; 101 (7): 1250-1261. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8035989.
26. Bowen EF, Wilson P, Cope A, et al. Cytomegalovirová retinitida u pacientů s AIDS: vliv cytomegalovirové zátěže na odpověď na ganciklovir, čas do recidivy a přežití. AIDS. Listopad 1996; 10 (13): 1515-1520. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931786.
27. Jabs DA, Ahuja a, Van Natta M, Dunn JP, Yeh S, Studie očních komplikací ARG. Srovnání léčebných režimů pro cytomegalovirovou retinitidu u pacientů s AIDS v době vysoce aktivní antiretrovirové terapie. Oftalmologie. Června 2013; 120 (6): 1262-1270. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419804.
28. Spector SA, Wong R, Hsia K, Pilcher M, Stempien MJ. Zatížení DNA plazmatickým cytomegalovirem (CMV) předpovídá onemocnění CMV a přežití u pacientů s AIDS. J Clin Invest. Jan 15 1998;101(2):497-502. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435323.
29. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta M, et al. Průběh cytomegalovirové retinitidy v době vysoce aktivní antiretrovirové terapie: pětileté výsledky. Oftalmologie. Listopad 2010; 117 (11): 2152-2161 e2151-2152. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20673591.
30. Ortega-Larrocea G, Espinosa E, Reyes-Teran G. Nižší incidence a závažnost uveitidy spojené s imunitním zotavením spojené s cytomegalovirem u pacientů infikovaných HIV s opožděnou vysoce aktivní antiretrovirovou léčbou. AIDS. Duben 29 2005;19(7):735-738. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821403.
31. Dubreuil-Lemaire ML, Gori A, Vittecoq D, et al. Lenograstim k léčbě neutropenie u pacientů léčených ganciklovirem pro cytomegalovirovou infekci: randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u pacientů s AIDS. Eur Jaromír Jágr. Listopad 2000; 65 (5): 337-343. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11092465.
32. Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim zabraňuje těžké neutropenii a snižuje infekční morbiditu u pacientů s pokročilou infekcí HIV: výsledky randomizované, multicentrické, kontrolované studie. G-CSF 930101 studijní skupina. AIDS. Jan 1 1998;12(1):65-74. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9456256.
33. Nguyen QD, Kempen JH, Bolton SG, Dunn JP, Jabs DA. Imunitní zotavení uveitida u pacientů s AIDS a cytomegalovirovou retinitidou po vysoce aktivní antiretrovirové terapii. Am J Oftalmol. Květen 2000; 129 (5): 634-639. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10844056.
34. Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC, et al. Incidence vitritidy imunitního zotavení u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou po úspěšné vysoce aktivní antiretrovirové terapii. J Infikovat Dis. Mar 1999; 179 (3): 697-700. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9952380.
35. Robinson MR, Reed G, Csaky KG, Polis MA, Whitcup SM. Imunitně regenerační uveitida u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou užívajících vysoce aktivní antiretrovirovou terapii. Am J Oftalmol. Července 2000; 130 (1): 49-56. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004259.
36. Karavellas MP, Song M, Macdonald JC, Freeman WR. Dlouhodobé komplikace zadního a předního segmentu uveitidy spojené s cytomegalovirovou retinitidou. Am J Oftalmol. Července 2000; 130 (1): 57-64. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004260.
37. Kempen JH, Min YI, Freeman WR, et al. Riziko uveitidy u pacientů s AIDS a cytomegalovirovou retinitidou. Oftalmologie. Dubna 2006; 113 (4): 684-694. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16581429.
38. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta ML, et al. Dlouhodobé výsledky cytomegalovirové retinitidy v éře moderní antiretrovirové terapie: výsledky kohorty Spojených států. Oftalmologie. Července 2015; 122 (7):1452-1463. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25892019.
39. Jabs DA, Wingard JR, de Bustros S, de Miranda P, Saral R, Santos GW. BW B759U pro cytomegalovirovou retinitidu: penetrace nitroočního léčiva. Arch Oftalmol. Října 1986; 104 (10): 1436-1437. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3021090.
40. Morrison VL, Kozak I, LaBree LD, Azen SP, Kayicioglu OO, Freeman WR. Intravitreální triamcinolon acetonid pro léčbu makulárního edému uveitidy. Oftalmologie. Února 2007; 114 (2): 334-339. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270681.
41. Ruiz-Cruz M, Alvarado-de la Barrera C, Ablanedo-Terrazas Y, Reyes-Teran G. Navrhovaná definice klinického případu pro cytomegalovirus-imunitní regenerační retinitidu. Klinická Infekce Dis. Července 15 2014;59(2):298-303. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771331.
42. Holland GN, Vaudaux JD, Shiramizu KM, et al. Charakteristika neléčené cytomegalovirové retinitidy související s AIDS. II. zjištění v éře vysoce aktivní antiretrovirové terapie (1997 až 2000). Am J Oftalmol. Leden 2008; 145 (1): 12-22. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18154751.
43. Kuppermann BD, Quiceno JI, Flores-Aguilar M, et al. Intravitreální koncentrace gancikloviru po intravenózním podání u pacientů s AIDS s cytomegalovirovou retinitidou: důsledky pro terapii. J Infikovat Dis. Prosince 1993; 168 (6): 1506-1509. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8245536.
44. Arevalo JF, Gonzalez C, Capparelli EV, et al. Intravitreózní a plazmatické koncentrace gancikloviru a foscarnetu po intravenózní léčbě u pacientů s AIDS a cytomegalovirovou retinitidou. J Infikovat Dis. Říjen 1995; 172 (4): 951-956. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7561215.
45. kombinovaná léčba foscarnetem a ganciklovirem vs. monoterapie k léčbě relabující cytomegalovirové retinitidy u pacientů s AIDS. Cytomegalovirus Retreatment Trial. Studie očních komplikací výzkumné skupiny AIDS ve spolupráci se skupinou klinických studií AIDS. Arch Oftalmol. Leden 1996; 114 (1): 23-33. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8540847.
46. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman m. Cytomegalovirová retinitida a virová rezistence: rezistence na ganciklovir. CMV retinitida a virová rezistence studijní skupina. J Infikovat Dis. Mar 1998; 177 (3): 770-773. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9498461.
47. Jabs DA, Enger C, Forman M, Dunn JP. Incidence rezistence na foscarnet a rezistence na cidofovir u pacientů léčených pro cytomegalovirovou retinitidu. Studie cytomegalovirové retinitidy a virové rezistence. Antimikrobní Látky Chemother. Září 1998; 42 (9): 2240-2244. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9736542.
48. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Mutace propůjčující rezistenci na ganciklovir u kohorty pacientů se syndromem získané imunodeficience a cytomegalovirovou retinitidou. J Infikovat Dis. Jan 15 2001;183(2):333-337. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120934.
49. Emery VC, Griffiths PD. Predikce cytomegalovirové zátěže a vzorců rezistence po antivirové chemoterapii. Proc Natl Acad Sci USA. Července 5 2000;97(14):8039-8044. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10859361.
50. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M, Hubbard L. Cytomegalovirová retinitida a virová rezistence: 3. Výsledky kultury. CMV retinitida a virová rezistence studijní skupina. Am J Oftalmol. Říjen 1998; 126 (4): 543-549. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780099.
51. Weinberg A, Jabs DA, Chou S, et al. Mutace vyvolávající rezistenci na foscarnet u kohorty pacientů se syndromem získané imunodeficience a cytomegalovirovou retinitidou. J Infikovat Dis. Mar 1 2003;187(5):777-784. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12599051.
52. Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA, Cytomegalovirus R, studie virové rezistence G. V průběhu času se mění incidence rezistence na ganciklovir u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou. Klinická Infekce Dis. Duben 1 2007;44(7):1001-1008. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17342657.
53. Chou S, Erice A, Jordan MC, et al. Analýza kódovací sekvence UL97 fosfotransferázy v izolátech klinických cytomegalovirů a identifikace mutací propůjčujících rezistenci na ganciklovir. J Infikovat Dis. Mar 1995; 171 (3): 576-583. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7876604.
54. Chou S, Guentzel S, Michels KR, Miner RC, Drew WL. Frekvence mutací fosfotransferázy UL97 souvisejících s rezistencí na ganciklovir v izolátech klinických cytomegalovirů. J Infikovat Dis. Července 1995; 172 (1): 239-242. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7797920.
55. Smith IL, Cherrington JM, Jiles RE, Fuller MD, Freeman WR, Spector SA. Vysoká rezistence cytomegaloviru na ganciklovir je spojena se změnami genů UL97 i DNA polymerázy. J Infikovat Dis. Července 1997; 176 (1): 69-77. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9207351.
56. Chou S, Lurain NS, Thompson KD, Miner RC, Drew WL. Virové DNA polymerázové mutace spojené s lékovou rezistencí u lidského cytomegaloviru. J Infikovat Dis. Července 1 2003;188(1):32-39. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12825168.
57. Chou S, Van Wechel LC, Lichy HM, Marousek GI. Fenotypizace mutací rezistence na cytomegalovirus pomocí rekombinantních virů obsahujících reportérský gen. Antimikrobní Látky Chemother. Července 2005; 49 (7): 2710-2715. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15980340.
58. Wolf DG, Smith IL, Lee DJ, Freeman WR, Flores-Aguilar M, Spector SA. Mutace v genu lidského cytomegaloviru UL97 propůjčují klinickou rezistenci na ganciklovir a mohou být detekovány přímo v plazmě pacienta. J Clin Invest. Leden 1995; 95 (1): 257-263. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7814623.
59. Vitravene studie G. randomizované studie porovnávající dávku intravitreózního fomivirsenu pro léčbu cytomegalovirové retinitidy, která reaktivovala nebo je trvale aktivní navzdory jiným terapiím u pacientů s AIDS. Am J Oftalmol. Dubna 2002; 133 (4): 475-483. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11931781.
60. Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Cytomegalovirus R, studie virové rezistence G. Detekce rezistence na ganciklovir u pacientů s AIDS a cytomegalovirovou retinitidou: korelace genotypových metod s virovým fenotypem a klinickým výsledkem. J Infikovat Dis. Června 15 2006;193(12):1728-1737. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16703517.
61. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Cytomegalovirová rezistence na ganciklovir a klinické výsledky pacientů s cytomegalovirovou retinitidou. Am J Oftalmol. Leden 2003; 135 (1): 26-34. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504693.
62. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Cytomegalovirus R, výzkum virové rezistence G. Mortalita spojená s rezistentním cytomegalovirem u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou a AIDS. Oftalmologie. Leden 2010; 117 (1): 128-132 e122. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818505.
63. AIDS Clinical Trials Group (ACTG) SoocoAF-GCRTR, design a metody. Skupina klinických studií AIDS (ACTG),. Studie očních komplikací AIDS Foscarnet – ganciklovir Cytomegalovirus retinitis Trial: 1. Zdůvodnění, design, a metody. Skupina klinických studií AIDS (ACTG). Kontrolní Kliniku. Února 1992; 13 (1): 22-39. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1315661.
64. Taskintuna I, Rahhal FM, Rao NA, et al. Nežádoucí účinky a pitevní nálezy po intravitreózní léčbě CIDOFOVIREM (HPMPC) u pacientů se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Oftalmologie. Listopad 1997; 104 (11): 1827-1836; diskuse 1836-1827. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9373113.
65. Holbrook JT, Colvin R, van Natta ML, et al. Hodnocení pokynů Spojených států pro veřejné zdravotnictví pro přerušení léčby anticytomegalovirem po zotavení imunity u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou. Am J Oftalmol. Říjen 2011; 152 (4): 628-637 e621. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21742304.
66. Tural C, Romeu J, Sirera G, et al. Dlouhodobá remise cytomegalovirové retinitidy bez udržovací léčby u pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience. J Infikovat Dis. Dubna 1998; 177 (4): 1080-1083. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9534987.
67. Vrabec TR, Baldassano VF, Whitcup SM. Přerušení udržovací léčby u pacientů s klidovou cytomegalovirovou retinitidou a zvýšeným počtem CD4+. Oftalmologie. Července 1998; 105 (7): 1259-1264. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9663231.
68. Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, Karavellas MP, Reed JB, Freeman WR. Nedostatečná reaktivace cytomegalovirové (CMV) retinitidy po ukončení udržovací léčby CMV u pacientů s AIDS s trvalým zvýšením počtu CD4 T buněk v reakci na vysoce aktivní antiretrovirovou léčbu. J Infikovat Dis. Května 1998; 177 (5): 1182-1187. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593001.
69. Whitcup SM, Fortin E, Lindblad AS, et al. Přerušení léčby anticytomegalovirem u pacientů s infekcí HIV a cytomegalovirovou retinitidou. Jamo. Listopad 3 1999;282(17):1633-1637. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553789.
70. Jabs DA, Bolton SG, Dunn JP, Palestine AG. Ukončení léčby anticytomegalovirem u pacientů s imunitní rekonstitucí po kombinované antiretrovirové terapii. Am J Oftalmol. Prosince 1998; 126 (6): 817-822. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860006.
71. Jouan M, Saves M, Tubiana R, et al. Přerušení udržovací léčby cytomegalovirové retinitidy u pacientů infikovaných HIV, kteří dostávají vysoce aktivní antiretrovirovou terapii. AIDS. Jan 5 2001;15(1):23-31. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11192865.
72. Walmsley SL, Raboud J, Angel JB, et al. Dlouhodobé sledování kohorty pacientů infikovaných HIV, kteří přerušili udržovací léčbu cytomegalovirové retinitidy. HIV kliniku. Leden-Únor 2006; 7 (1): 1-9. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632459.
73. Torriani FJ, Freeman WR, Macdonald JC, et al. CMV retinitida se opakuje po ukončení léčby u virologických a imunologických selhání silné antiretrovirové terapie. AIDS. Jan 28 2000;14(2):173-180. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10708288.
74. Faqi AS, Klug A, Merker HJ, Chahoud i. Ganciclovir indukuje reprodukční rizika u samců potkanů po krátkodobé expozici. Humpolec. Září 1997; 16 (9): 505-511. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9306137.
75. Miller BW, Howard TK, Goss JA, Mostello DJ, Holcomb WL, Jr., Brennan DC. Transplantace ledvin jeden týden po početí. Transplantace. Prosinec 15 1995;60(11):1353-1354. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8525535.
76. Pescovitz MD. Absence teratogenity perorálního gancikloviru užívaného během časného těhotenství u příjemce transplantace jater. Transplantace. Mar 15 1999;67(5):758-759. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10096536.
77. Adler SP, Nigro G, Pereira L. nedávné pokroky v prevenci a léčbě vrozených cytomegalovirových infekcí. Semin Perinatol. Února 2007; 31 (1): 10-18. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17317422.
78. Alvarez-McLeod A, Havlík J, Drew KE. Foscarnet léčba genitální infekce způsobené acyklovirem rezistentním virem herpes simplex typu 2 u těhotné pacientky s AIDS: kazuistika. Klinická Infekce Dis. Říjen 1999; 29 (4): 937-938. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10589917.
79. Yamamoto AY, Mussi-Pinhata MM, Boppana SB, et al. Reinfekce lidského cytomegaloviru je spojena s intrauterinním přenosem ve vysoce cytomegalovirus-imunní mateřské populaci. Am J Obstet Gynecol. Mar 2010; 202 (3): 297 e291-298. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20060091.
80. Stagno S, Pass RF, Cloud G, et al. Primární infekce cytomegaloviru v těhotenství. Incidence, přenos na plod a klinický výsledek. Jamo. Říjen 10 1986;256(14):1904-1908. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3020264.
81. Kovacs A, Schluchter M, Easley K, et al. Infekce cytomegalovirem a progrese onemocnění HIV-1 u kojenců narozených ženám infikovaným HIV-1. Pediatrické plicní a kardiovaskulární komplikace vertikálně přenosné HIV infekce studijní skupina. N Engl J Med. Července 8 1999;341(2):77-84. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395631.
82. Quinn TC, Piot P, McCormick JB, et al. Sérologické a imunologické studie u pacientů s AIDS v Severní Americe a Africe. Potenciální role infekčních agens jako kofaktorů při infekci virem lidské imunodeficience. Jamo. Květen 15 1987;257(19):2617-2621. Dostupné na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3494857.
83. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Figueiredo LT, Cervi MC, Duarte G. vrozená a perinatální cytomegalovirová infekce u kojenců narozených matkám infikovaným virem lidské imunodeficience. J.Pediatr. Února 1998; 132 (2): 285-290. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9506642.
84. Yow MD, Williamson DW, Leeds LJ, et al. Epidemiologické charakteristiky cytomegalovirové infekce u matek a jejich kojenců. Am J Obstet Gynecol. Květen 1988; 158 (5): 1189-1195. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2835906.
85. Duryea EL, Sanchez PJ, Sheffield JS, et al. Infekce virem lidské imunodeficience matky a vrozený přenos cytomegaloviru. Pediatr Infect Dis J. Říjen 2010; 29 (10): 915-918. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20431424.
86. Guibert G, Warszawski J, Le Chenadec J, et al. Snížené riziko vrozené infekce cytomegalovirem u dětí narozených matkám infikovaným HIV-1 v době vysoce aktivní antiretrovirové terapie. Klinická Infekce Dis. Června 1 2009;48(11):1516-1525. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388872.
87. Frederick T, Homans J, Spencer L, et al. Účinek prenatální vysoce aktivní antiretrovirové terapie na přenos vrozeného a perinatálního / časného postnatálního cytomegaloviru u HIV infikovaných a HIV exponovaných dětí. Klinická Infekce Dis. Září 2012; 55 (6): 877-884. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22675157.
88. Fowler KB, Boppana SB. Vrozená infekce cytomegaloviru (CMV) a sluchový deficit. J Clin Virol. Února 2006; 35 (2): 226-231. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16386462.
89. Mandelbrot L, Mayaux MJ, Bongain A, et al. Porodnické faktory a přenos viru lidské imunodeficience typu 1 z matky na dítě: francouzské perinatální kohorty. SEROGEST Francouzská pediatrická HIV infekce studijní skupina. Am J Obstet Gynecol. Září 1996; 175 (3 Body 1): 661-667. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8828431.
90. Ekoukou D, Khuong-Josses MA, Ghibaudo N, Mechali D, Rotten D. amniocentéza u těhotných pacientů infikovaných HIV. Absence přenosu viru z matky na dítě u řady vybraných pacientů. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Říjen 2008; 140 (2): 212-217. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18584937.
91. Maiques V, Garcia-Tejedor A, Perales A, Cordoba J, Esteban RJ. Detekce HIV ve vzorcích plodové vody. Amniocentéza může být provedena u HIV těhotných žen? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Června 10 2003;108(2):137-141. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12781400.
92. Nigro G, Adler SP, La Torre R, Best AM, vrozený Cytomegalovirus spolupracující G. pasivní imunizace během těhotenství pro vrozenou cytomegalovirovou infekci. N Engl J Med. Sep 29 2005;353(13):1350-1362. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192480.
93. Nigro G, Torre RL, Pentimalli H, et al. Regrese mozkových abnormalit plodu primární cytomegalovirovou infekcí po léčbě hyperimunoglobulinem. Prenat Diagn. Června 2008; 28 (6): 512-517. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18509871.
94. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B, et al. Randomizovaná studie hyperimunního globulinu k prevenci vrozeného cytomegaloviru. N Engl J Med. Duben 3 2014;370(14):1316-1326. K dispozici na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24693891.