diskuse
etiologie tohoto případu zůstává neznámá. Menší subdurální hematom mohl vyplynout ze záchvatu sekundárního chování pacienta. Pravděpodobně se předpokládá, že klozapin má riziko záchvatů související s dávkou a tuto etiologii nelze vyloučit. Záchvaty spojené s dávkou klozapinu nejsou vždy patrné ani nemají klasickou prezentaci; záchvaty temporálního laloku se mohou projevit jako abnormální nebo podivné chování.5 náš pacient užíval 1 400 mg klozapinu denně; dávka klozapinu vyšší než 600 mg / den byla tradičně přijímána jako klinický práh, se zvýšeným rizikem záchvatů očekávaných po této dávce.6 Spojené státy americké Food and Drug Administration (FDA) však stanovily maximální denní dávku klozapinu na 900 mg a varovaly, že záchvaty se mohou stále vyskytovat při nižších dávkách. Terapeutické referenční rozmezí klozapinu je 350 až 600 ng / ml.1 vysoké sérové hladiny klozapinu (>1 000 ng / mL) byly spojeny se zvýšeným rizikem záchvatů; nejnovější hladina našeho pacienta však byla 628ng / mL, což není nad tímto prahem.7 Neexistují žádné zprávy, pokud je nám známo, o vysazení klozapinu vyvolávajícím záchvaty.
zdá se, že multireceptorový akční profil klozapinu odpovídá abstinenčním příznakům s různými navrhovanými mechanismy: serotonergní vliv, zvýšená dopaminergní citlivost, postižení receptorů D4, cholinergní rebound a možné gama-aminomáselné kyseliny (GABA)-ergické postižení.8 bylo hlášeno, že velikost abstinenčních příznaků klozapinu se objevuje rychleji a závažněji než ty, které se mohou objevit po vysazení antipsychotik první generace (FGA).2
serotoninový syndrom spojený s vysazením klozapinu může být důsledkem náhlého vysazení antagonismu 5-HT2A.9 mezi příznaky serotoninového syndromu patří mimo jiné klonus, hyperreflexie, agitovanost, neklid, zmatenost, svalová rigidita a diaforéza. Život ohrožující příznaky a příznaky serotoninového syndromu zahrnují vysokou horečku, záchvaty, nepravidelný srdeční tep a bezvědomí. Teoretickým mechanismem těchto příznaků by mohlo být to, že náhlé přerušení klozapinu způsobuje snížení antagonismu 5-HT2A, což má za následek upregulaci receptoru 5-HT2A. Zpráva o případu Zesiewicz et al10 popsala pacienta s pokročilou Parkinsonovou chorobou, který po náhlém vysazení klozapinu vykazoval příznaky serotoninového syndromu. Symptomy pacienta ustoupily cyproheptadinem, silným antihistaminikem a antagonistou serotoninu s anticholinergními účinky, což naznačuje serotonergní rebound jako možné vysvětlení symptomů pacienta.10
bylo hlášeno, že rychlé vysazení klozapinu způsobuje rebound psychózu a zhoršení symptomů během 24 až 48 hodin po ukončení léčby.4 předpokládá se, že rychlý relaps psychózy po vysazení klozapinu je spojen se zvýšenou citlivostí na dopamin zahrnující upregulaci receptorů D4, pro které má klozapin vysokou afinitu.2,11,12 mezi nejčastěji hlášené příznaky patří sluchové halucinace, perzekuční myšlenky a pokusy o sebevraždu.11 zvýšená citlivost dopaminových receptorů vyvolaná přerušením léčby může vést ke zhoršení závažnosti duševního onemocnění s výskytem nových a složitějších příznaků.13 nízká afinita klozapinu D2 může mít za následek, že „volně“ vázaný lék je snadno přemístěn endogenním dopaminem po ukončení léčby, což může způsobit rychlý relaps psychózy.2,14 Meltzer15 uvádí, že cyproheptadin byl účinný při zmírnění takových psychotických relapsů, což naznačuje, že tyto příznaky mohou souviset s nadměrnou stimulací receptorů 5-HT2.15
na základě těchto navrhovaných farmakodynamických důsledků, pokud je nutné náhlé vysazení klozapinu, by měl být pacient pokryt pro cholinergní rebound.4 cholinergní rebound nebo stažení anticholinergních účinků klozapinu je způsobeno jedinečně silnou antimuskarinovou aktivitou klozapinu.16 periferní cholinergní rebound způsobuje nevolnost, zvracení, diaforézu a rinitidu, zatímco mírné centrální cholinergní rebound způsobuje neklid a nespavost.16 jedinců s vyššími koncentracemi klozapinu v séru může potřebovat vysoké dávky anticholinergních léků, aby se zabránilo deliriu a dalším rebound příznakům. Teorie, že cholinergní rebound je zodpovědný za většinu abstinenčních příznaků, je podporována zprávami o úspěšném použití anticholinergních látek, zejména trihexyfenidylu, k léčbě podobných syndromů.13 De Leon et al17 účinně léčili dva pacienty po náhlém vysazení klozapinu 1 mg trihexyfenidylu na 40 mg klozapinu, aby zmírnili vznikající cholinergní příznaky.
po náhlém vysazení klozapinu byla také hlášena katatonie.18 předpokládá se, že serotonergní hyperaktivita spojená s cholinergním reboundem se podílí na patogenezi katatonie související s vysazení klozapinu. Katatonický syndrom byl dokonce hlášen po vynechání jedné nebo dvou dávek klozapinu. Bylo hlášeno, že tato katatonie vymizí do sedmi dnů od obnovení klozapinu, což podporuje teorii stavu z vysazení klozapinu. Hlášená úspěšná léčba katatonie SGA, včetně klozapinu, olanzapinu a risperidonu, dále naznačuje možnou úlohu antagonismu 5-HT2 v léčbě katatonie a serotonergní hyperaktivity v patofyziologii katatonie.19-21 kazuistika Bilbily et al22 naznačila, že dysregulace GABA receptorů může přispět ke katatonii.Jejich zjištění naznačují, že klozapin může být agonistou GABA a že náhlé vysazení klozapinu by mohlo vysvětlit náhlý pokles aktivity GABA a rozvoj katatonických symptomů. Hlášenou léčbou katatonie sekundární po vysazení klozapinu jsou benzodiazepiny a / nebo opětovná iniciace klozapinu. Je známo, že náhlé vysazení z GABA-ergických látek způsobuje záchvatovou aktivitu.23 navrhovaná GABA aktivita klozapinu podporuje možnou záchvatovou aktivitu z rychlého vysazení klozapinu.
pokud je žádoucí přerušení léčby klozapinem, mělo by být postupně snižováno po dobu několika týdnů (50 mg/týden), spíše než náhle přerušeno.8 Pokud je to možné, upřednostňuje se pomalá titrace, aby se zabránilo abstinenčním syndromům.4 aby se zabránilo relapsu psychózy, někteří obhajují zahájení nového antipsychotika v terapeutické dávce před ukončením podávání klozapinu. Neexistují žádné zavedené pokyny, pro které by se antipsychotikum mělo zvolit; antipsychotikum s vysokou anticholinergní aktivitou, jako je thioridazin, by však mohlo zabránit abstinenčním příznakům.16 v naléhavých případech, jako je těžká neutropenie, by náhlé přerušení vyžadovalo pečlivé sledování v nemocničním prostředí se současným pokrytím cholinergního rebound. Před revidovanými pokyny pro hodnocení a zmírňování rizik (REMS) byly požadavky na náhlé vysazení častěji založeny na nízkých absolutních hodnotách neutrofilů (ANC) a prahových hodnotách počtu bílých krvinek (WBC). Tyto nové pokyny pro monitorování sponzorované FDA nyní nabízejí flexibilnější interpretaci ANC jednotlivce na začátku a změn hlášených během probíhající léčby klozapinem.24
omezení. Existuje několik možných zmatků, které je třeba vzít v úvahu při navrhování sladění záchvatu, ke kterému došlo u tohoto pacienta s vysazením souvisejícím s klozapinem. Mezi primární zmatené látky patří, ale nejsou omezeny na, mnohočetné případy vysokého sérového draslíku a dehydratace, zácpa s fekální impakcí a léčba valproátem pro prevenci záchvatů při léčbě vysokými dávkami klozapinu. Další obavy byly mutlple epizody ortostázy,což mohlo vést k nepozorovanému pádu, pokusy pacienta o sebepoškozování, a pozorování vadnutí obličeje, které bylo zaznamenáno po CT vyšetření, odhalilo subdurální hematom. Ačkoli tento případ zdůrazňuje robustní vysvětlení potenciálních nepříznivých neurofyziologických důsledků náhlého přerušení klozapinu, nemůžeme s plnou jistotou říci, že to, co se stalo v případě tohoto subjektu, byl skutečně abstinenční záchvat.