Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) na H3 receptoru, který řídí elektricky indukovanou kontrakci ilea morčete nebo na mozkovém H3 receptoru značeném jodoproxyfanem. Ciproxifan vykazoval nejméně o 3 řády nižší účinnost u různých aminergních receptorů studovaných ve funkčních nebo vazebných testech. In vivo vedlo měření plazmatických hladin léčiva pomocí nového testu radioreceptorů u myší, kterým byl podáván ciproxifan p. o. nebo i. v., k poměru biologické dostupnosti po perorálním podání 62%. Perorální podání ciproxifanu myším zvýšeno o 100 100% rychlost obratu histaminu a ustálenou hladinu methylhistaminu s ED50 0,14 mg/kg. Ciproxifan zvrátil agonisty H3-receptorů navozené zvýšení spotřeby vody u potkanů s a ID50 o 0,09 ± 0,04 mg / kg, tj. u koček vyvolalo ciproxifan (0,15–2 mg/kg, p. o.) výrazné známky aktivace neokortikálního elektroencefalogramu, které se projevily zvýšenou hustotou rychlých rytmů a téměř úplným stavem bdění. U potkanů zvýšil ciproxifan pozornost, jak bylo hodnoceno v úkolu pěti možností provedeném za použití krátkého trvání stimulu. Zdá se, že Ciproxifan je perorálně biologicky dostupný, extrémně silný a selektivní antagonista H3 receptorů, jehož účinky bdělosti a pozornosti jsou slibné pro terapeutické aplikace při poruchách stárnutí.