kofein: příčina inzulínové rezistence?

kofein je pravděpodobně nejrozšířenější drogou v západní společnosti. Roční světová spotřeba kávy přesahuje 4 miliony tun. Kofein představuje 1-2% pražených kávových zrn a je přítomen v mnoha volně prodejných přípravcích pro léčbu nachlazení a alergií, bolesti hlavy, diuretik a stimulantů. Obecně se předpokládá, že jeden šálek kávy obsahuje 100 mg kofeinu a nealkoholické nápoje obsahují ∼10-50 mg kofeinu na porci 12 oz. Spotřeba kofeinu na obyvatele je v průměru ∼200 mg/den, ale v některých zemích může překročit 400 mg / den (1). Existuje tedy velký zájem o definování mechanismu účinku kofeinu a stanovení zdravotních důsledků jeho konzumace. Na obou účtech bylo dosaženo pokroku, ale ne bez kontroverze.

nyní je zřejmé, že kofein působí jako antagonista adenosinových receptorů (1,2). Pouze koncentrace dosahující toxických účinků jsou účinné při zvyšování intracelulárního vápníku nebo inhibici cyklických nukleotidových fosfodiesteráz (1), alternativních mechanismů účinku. Kofein (1,3,7-trimethylxanthin) a blízce příbuzný teofylin (1,3-dimethylxanthin) jsou relativně slabými antagonisty adenosinových receptorů s hodnotami EC50 v nízkém rozmezí µmol/l. Těchto koncentrací je však snadno dosaženo během obvyklé konzumace kofeinu. V experimentálních studiích na lidech byla perorální dávka kofeinu 250 mg t.i.d. (5-7 5-7 šálků kávy / den), který je dobře snášen, produkoval plazmatické koncentrace kofeinu vyšší než 40 µmol / l (2) a plazmatické koncentrace paraxanthinu (1,7 dimethylxanthinu), hlavního metabolitu kofeinu, ∼20 µmol/l. Paraxanthin je stejně účinný jako kofein při blokování adenosinových receptorů (2) a vyvolává podobné kardiovaskulární účinky u lidí (3). Kofein je neselektivní antagonista adenosinového receptoru, i když je účinnější na receptory A2A (KD 2.4 µmol / l) a méně účinné při receptorech A3 (80 µmol / l) ve srovnání s receptory A1 (12 µmol/l) a A2B (13 µmol/l) (1).

po požití je kofein distribuován široce po celém těle. Hladiny nalezené v mozku jsou srovnatelné s hladinami v plazmě (4) a kofein snadno prochází placentou a Nachází se také v mateřském mléce (5). Existují obavy z kardiovaskulárních účinků konzumace kofeinu (6,7), jeho potenciálu pro závislost (1,8) a jeho spojení s osteoporózou (9) a nepříznivými výsledky těhotenství a vývojovými problémy (5,10,11). Kritický přezkum důkazů pro a proti škodlivému účinku kofeinu je nad rámec tohoto úvodníku, ale je spravedlivé říci, že ve většině případů není nalezena jasná kuřácká zbraň.

článek Keijzers et al. (12) V tomto čísle péče o Diabetes přidává další položku na seznam potenciálních škodlivých účinků kofeinu. Uvádějí, že intravenózní kofein v dávkách, které produkují plazmatické hladiny ∼30 µmol/l, snižuje citlivost na inzulín u lidí o 15 15%, z 0, 46 na 0, 39 µmol/kg za min/mU/l. Toto snížení je relativně malé ve srovnání s ∼40% nárůstem inzulínu pozorovaným u obezity. Ačkoli je obtížné extrapolovat tyto nálezy na fyziologické uvolňování inzulínu, toto snížení citlivosti na inzulín by mohlo mít potenciální význam vzhledem k rozšířenému používání kofeinu.

než doporučujeme vzdát se kávy, je však důležité diskutovat o důvodech, proč je často obtížné přiřadit konzumaci kofeinu škodlivý účinek. Některé z těchto upozornění platí také pro tuto studii. Za prvé, adenosinové receptory jsou rozšířené a jejich aktivace produkuje nesčetné množství někdy protichůdných účinků. Adenosinové receptory jsou přítomny v tukových, kosterních svalech a jaterních buňkách a modulují metabolismus mnoha způsoby, jak je popsáno Keijzers et al. Autoři však navrhují, že snížení citlivosti na inzulín produkované kofeinem není přímým účinkem na tyto buňky,ale je zprostředkováno nepřímo zvýšením cirkulujících hladin epinefrinu, pravděpodobně způsobených jeho centrálními stimulačními účinky (zajímavé, kortizol nebyl zvýšen). Toto je hypotéza, která by mohla být testována opakováním těchto studií v přítomnosti β-blokády. Je třeba poznamenat, že plazmatické koncentrace epinefrinu produkovaného kofeinem (∼0,75 nmol/l nebo 140 pg/ml) jsou relativně nízké. Bylo by důležité určit, zda by infuze epinefrinu titrovaná k dosažení srovnatelných plazmatických koncentrací vedla k podobnému snížení citlivosti na inzulín. Autoři vylučují změnu v dodávání glukózy jako přispívající ke snížení citlivosti na inzulín, protože byl zvýšen „průtok krve“. Měřil se však pouze průtok krve předloktím. Vzhledem k tomu, že krevní tlak vzrostl, je pravděpodobné, že v jiných cévních lůžkách došlo k vazokonstrikci. V tomto ohledu je důležité poznamenat, že perorální kofein způsobuje 19% snížení průtoku jaterní plazmy (13). Podobně vyšší hladiny volných mastných kyselin produkovaných kofeinem mohly přispět ke snížení citlivosti na inzulín.

za druhé, adenosin je považován za odvetný hormon. Význam adenosinu jako regulačního autakoidu je největší, když jsou zvýšeny jeho intersticiální koncentrace, např., během ischémie nebo stresu a mají menší význam během klidových podmínek. Je proto možné, že účinky hlášené Keijzersem a kol. může být kvantitativně (nebo dokonce kvalitativně) odlišné během cvičení nebo hypoglykémie, kdy mohou být zesíleny tonické účinky adenosinu. Bude také zajímavé určit, zda je tento jev pozorován u obézních jedinců nebo u pacientů s diabetem 2. typu.

Zatřetí existuje tolerance ke kardiovaskulárním účinkům chronické konzumace kofeinu (14), pravděpodobně vysvětlená upregulací adenosinových receptorů (2,15). Bylo by důležité určit, do jaké míry dochází k toleranci metabolických účinků kofeinu a zda tato tolerance tlumí pokles inzulínové rezistence vyvolané akutním podáváním kofeinu.

tato skupina vyšetřovatelů již dříve významně přispěla k našemu chápání klinické farmakologie kofeinu a tato studie přidává nový aspekt potenciálním účinkům této sloučeniny. Není to však bez omezení. Zejména citlivost na inzulín nebyla snížena ve skupině s kofeinem, stejně jako byla zvýšena ve skupině s placebem (obr. 2 od Keijzers et al.), takže rozdíly mezi skupinami byly patrné pouze v posledních 20 minutách 2-h hyperinzulinemicko-euglykemické svorky. Jak se to promítá do fyziologického uvolňování inzulínu, není jasné. Také plazmatické koncentrace inzulínu indukované v této studii jsou relativně vysoké. Není jisté, že by snížení citlivosti na inzulín produkované kofeinem bylo podobné velikosti při nízkých, pravděpodobně fyziologičtějších hladinách inzulínu nebo u pacientů s inzulínovou rezistencí, kteří již začínají s nižší citlivostí na inzulín.

stejně jako u většiny inovativních výzkumů tato studie vyvolává více otázek než odpovědí. Pokusili jsme se vyjmenovat některé z těchto otázek v naději, že podpoříme výzkum v této oblasti.