Cocrystal engineering je relevantní pro výrobu energetických materiálů, léčiv a dalších sloučenin. Z nich je nejrozšířenější a nejpoužívanější aplikace ve vývoji léčiv a konkrétněji při tvorbě, návrhu a implementaci aktivních farmaceutických složek (API). Změna struktury a složení API může výrazně ovlivnit biologickou dostupnost léčiva. Inženýrství kokrystalů využívá specifických vlastností každé složky k vytvoření nejpříznivějších podmínek pro rozpustnost, které by nakonec mohly zvýšit biologickou dostupnost léčiva. Hlavní myšlenkou je vyvinout vynikající fyzikálně-chemické vlastnosti API při zachování vlastností samotné molekuly léčiva konstantní. Kokrystalové struktury se také staly základem pro objevování drog. Virtuální screeningové metody založené na struktuře, jako je dokování, využívají kokrystalických struktur známých proteinů nebo receptorů k objasnění nových konformací vazby ligand-receptor.
PharmaceuticalsEdit
Kokrystalové inženýrství se stalo tak velkým významem v oblasti léčiv, že konkrétní dělení vícesložkových kokrystalů dostalo termín farmaceutické kokrystaly pro označení pevné kokrystalové bývalé složky a molekulární nebo iontové API (aktivní farmaceutická složka). Jiné klasifikace však existují také tehdy, když jedna nebo více složek není za okolních podmínek v pevné formě. Pokud je například jedna složka kapalinou za okolních podmínek, může být kokrystal ve skutečnosti považován za kokrystalický solvát, jak bylo uvedeno výše. Fyzikální stavy jednotlivých složek za okolních podmínek jsou jediným zdrojem rozdělení mezi tyto klasifikace. Schéma pojmenování klasifikace kokrystalů se může zdát málo důležité pro samotný kokrystal, ale v kategorizaci leží významné informace týkající se fyzikálních vlastností, jako je rozpustnost a teplota tání, a stabilita API.
cílem farmaceutických kokrystalů je mít vlastnosti, které se liší od vlastností očekávaných od čistých API bez vytváření a / nebo lámání kovalentních vazeb.Mezi nejčasnější hlášené farmaceutické kokrystaly patří sulfonamidy. Oblast farmaceutických kokrystalů se tak zvýšila na základě interakcí mezi APIs a kokrystalickými formátory. Nejčastěji, API mají schopnost vazby vodíku na svém vnějším povrchu, což je činí náchylnějšími k polymorfismu, zejména v případě kokrystalických solvatátů, o nichž je známo, že mají různé polymorfní formy. Takový případ je v léčivém sulfathiazolu, běžném perorálním a topickém antimikrobiálu, který má více než sto různých solvatů. V oblasti léčiv je proto důležité prověřit každou polymorfní formu kokrystalu dříve, než bude považováno za realistické zlepšení stávajícího API. Farmaceutická tvorba kokrystalu může být také řízena více funkčními skupinami na API, což zavádí možnost binárních, ternární, a vyšší uspořádané kokrystalové formy. Nicméně, kokrystal první se používá k optimalizaci vlastností API, ale může být také použit výhradně v izolaci a / nebo čištění API, jako je separační enantiomery od sebe navzájem, stejně a odstraněny před výrobou léčiva.
je to s odůvodněním, že fyzikální vlastnosti farmaceutických kokrystalů by se pak mohly nakonec změnit s různým množstvím a koncentracemi jednotlivých složek. Jednou z nejdůležitějších vlastností, která se mění s měnícími se koncentracemi složek, je rozpustnost. Ukázalo se, že pokud je stabilita složek menší než kokrystal vytvořený mezi nimi, pak rozpustnost kokrystalu bude nižší než čistá kombinace jednotlivých složek. Pokud je rozpustnost kokrystalu nižší, znamená to, že existuje hnací síla pro kokrystalizaci. Ještě důležitější pro farmaceutické aplikace je schopnost změnit stabilitu hydratace a biologické dostupnosti API s tvorbou kokrystalů, což má obrovské důsledky pro vývoj léčiv. Kokrystal může zvýšit nebo snížit takové vlastnosti, jako je teplota tání a stabilita vůči relativní vlhkosti ve srovnání s čistým API, a proto musí být studován případ od případu pro jejich využití při zlepšování farmaceutického přípravku na trhu.
byl vyvinut screeningový postup, který pomáhá určit tvorbu kokrystalů ze dvou složek a schopnost zlepšit vlastnosti čistého API. Nejprve se stanoví rozpustnosti jednotlivých sloučenin. Za druhé je vyhodnocena kokrystalizace obou složek. Nakonec je dále zkoumán screening fázového diagramu a prášková rentgenová difrakce (PXRD), aby se optimalizovaly podmínky pro kokrystalizaci složek. Tento postup se stále provádí za účelem objevení kokrystalů farmaceutického zájmu, včetně jednoduchých API, jako je karbamazepin (CBZ), běžná léčba epilepsie, neuralgie trigeminu a bipolární poruchy. CBZ má pouze jednu primární funkční skupinu zapojenou do vodíkové vazby, což zjednodušuje možnosti tvorby kokrystalů, které mohou výrazně zlepšit biologickou dostupnost s nízkým rozpuštěním.
dalším příkladem studovaného API by byl Piracetam nebo (2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid, který se používá ke stimulaci centrálního nervového systému a tím ke zlepšení učení a paměti. Existují čtyři polymorfy piracetamu, které zahrnují vodíkovou vazbu karbonylu a primárního amidu. Jsou to stejné funkční skupiny vodíkových vazeb, které interagují a zvyšují kokrystalizaci piracetamu kyselinou gentisovou, nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID) a kyselinou p-hydroxybenzoovou, izomerem prekurzoru kyseliny salicylové aspirinu. Bez ohledu na to, co je API, které je zkoumáno, je zcela zřejmé z široké použitelnosti a možnosti neustálého zlepšování v oblasti vývoje léčiv, což jasně ukazuje, že hnací síla kokrystalizace nadále spočívá ve snaze zlepšit fyzikální vlastnosti, ve kterých stávající kokrystaly chybí.
Regulaceeditovat
16. srpna 2016 zveřejnil americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) návrh pokynů regulační klasifikace farmaceutických Kokrystalů. V této příručce FDA navrhuje léčbu kokrystalů jako polymorfů, pokud je předložen důkaz, který vylučuje existenci iontových vazeb.
energetické materiályeditovat
dvě výbušniny HMX a CL-20 kokrystalizovány v poměru 1: 2 za vzniku hybridní výbušniny. Tato výbušnina měla stejnou nízkou citlivost HMX a téměř stejnou výbušnou sílu CL-20. Fyzikálním smícháním výbušnin vzniká směs, která má stejnou citlivost jako nejcitlivější složka, kterou kokrystalizace překonává.