NEW ORLEANS-mutationer i två typer av gener, gatekeepers och vaktmästare, hjälpa till att förklara både utvecklingen av celler från normal till cancer och verkningsmekanismen för effektiva antitumörläkemedel, Bert Vogelstein, MD, av Johns Hopkins University School of Medicine, sade vid plenarsessionen av det 89: e årliga mötet i American Association for Cancer Research.
”Gatekeepers” är de gener som absolut måste inaktiveras innan en cell kan bli cancerös. Tumörsuppressorgener är exempel på gatekeepers. ”Vaktmästare” är gener som är involverade i att upprätthålla genetisk stabilitet och minimera den hastighet med vilken mutationer uppträder hos gatekeepers.
Dr. Vogelstein använde familjär koloncancer för att illustrera hur defekter i gatekeeper-gener och vaktmästargener kan leda till cancer. Han sa att cirka 20% av koloncancer verkar vara ärvda, och dessa ärvda cancerformer är av tre typer: hög penetrans, medium penetrans och låg penetrans.
ett exempel på familjär tjocktarmscancer med hög penetrans är familjär adenomatös polypos (FAP), som orsakas av en mutation i APC-genen. APC är en gatekeeper-gen som verkar för att undertrycka tumörer. När det inaktiveras bildas hundratals eller tusentals polyper i tjocktarmen, och vissa kommer oundvikligen att utvecklas till cancer om de inte tas bort.
mer subtila mutationer i gate-keeper APC-genen kan ligga till grund för åtminstone vissa familjära koloncancer med låg penetrans. Den så kallade ”I1307k permutation” i Ashkenazi judar är ett exempel. En mutation i APC-genen vid kodon 1307 leder till en sträng av åtta adeniner i rad, en instabil sekvens.
denna mutation finns i 6% av friska Ashkenazi, hos 12% av dem med tjocktarmscancer, hos 17% av dem som utvecklade tjocktarmscancer innan de var 65 och hos nästan 30% av dem med familjehistoria av tjocktarmscancer.
”denna instabilitet, som härrör från denna körning av A, orsakar ofta införandet av ytterligare A eller en mutation vid omgivande sekvenser”, sa Dr.Vogelstein. Denna andra förändring orsakar sedan radering av en stor bit av APC-proteinet.
”man måste undra om andra subtila mutationer i andra gatekeeper-gener står för viss cancerkänslighet i andra sjukdomar, inklusive andra kolon-predispositionssyndrom”, säger Dr.Vogelstein. Många varianter som nu anses vara polymorfismer kan faktiskt vara subtila premutationer, sa han.
ärftlig nonpolyposis koloncancer (HNPCC), även känd som Lynch-syndromet, är ett exempel på en medelpenetranscancer orsakad av en mutation i en vaktmästargen. Till skillnad från FAP har patienter bara några polyper, men varje polyp har en hög risk att bli cancerös.
”syndromet orsakas av defekter i Mismatch repair, ett av reparationssystemen som är ansvariga för att fixa misstag som uppstår under DNA-replikation”, säger Dr.Vogelstein. Som ett resultat är mutationshastigheten i tumörer från patienter med HNPCC mycket hög.
FAP-patienter, som har en gatekeeper-genfel, har påskyndat tumörinitiering, men normal Tumörprogression (20 till 40 år). HNPCC-patienter, som har en vaktmästargendefekt, har normal tumörinitiering, men accelererad Tumörprogression (3 till 5 år). Trots dessa två mycket olika defekter med två mycket olika mekanismer är resultatet på ett sätt detsamma, sa han: patienterna utvecklar tjocktarmscancer vid en medianålder på 42 år.
en annan vanlig egenskap hos koloncancer är genetisk instabilitet (en funktion, Dr.Vogelstein hävdade, som bör läggas till modellen för hur koloncancer utvecklas). Den genetiska instabiliteten i HNPCC, sade han, orsakas av felmatchningsreparationsdefekten, vilket gör att mutationer kan ackumuleras snabbt.
i de flesta andra koloncancer verkar det finnas en annan typ av instabilitet som kan hänföras till en defekt mitotisk kontrollpunktgen, sa Dr.Vogelstein. En checkpoint gen är en som håller kromosomer från att dela tills alla har uppradade på lämpligt sätt.
det finns förmodligen dussintals checkpoint-gener, sa han. När det finns en mutation i en kontrollpunktgen kan kromosomreplikation gå fel, och dotterceller kan sluta sakna bitar av kromosomer. Med tiden förlorar icke-HNPCC-tumörer en tredjedel av sina kromosomarmar.
Dr. Vogelstein avslutade med att göra argumentet att alla nuvarande läkemedel mot cancer som orsakar remission eller botemedel fungerar på bara ett sätt: ”de utnyttjar det faktum att kontrollpunkter i en eller annan form är defekta i cancerceller. Det är anledningen till att vissa cancerformer är känsligare för dessa läkemedel än normala celler.”